Avaliação in silico e in vitro de novos derivados de benzoiltioureia para o tratamento da Doença de Chagas

Abstract

A Doença de Chagas (DC), causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é uma doença tropical negligenciada, configurando-se como um agravo para a saúde pública na América Latina. O atual tratamento para a DC é baseado nos medicamentos Nifurtimox e Benznidazol (BNZ), que apresentam severos efeitos colaterais, baixa biodisponibilidade oral e pouca eficácia na fase crônica da doença. Em acréscimo, o surgimento de cepas do parasito resistentes ao tratamento é comumente reportado. Desta forma, a descoberta de novos candidatos a fármacos que sejam mais seletivos para o parasito, menos tóxicos para o paciente e com melhor perfil farmacocinético é imprescindível para o tratamento das populações acometidas. Nesse sentido, moléculas derivadas de tioureia se apresentam como potencial alternativa para o tratamento da DC, demonstrando um amplo espectro de atividades farmacológicas tais como: anticâncer, antifúngica, antibacteriana, antiinflamatória, antiviral, entre outras. Ademais, quando complexadas à grupamentos benzoil, formando os derivados benzoiltioureia, demonstraram baixa citotoxicidade. Dessa forma, o tema central do presente trabalho consiste na avaliação das propriedades físico-químicas, farmacocinéticas e do potencial tripanocida e citotóxico de seis novos compostos derivados de benzoiltioureia, selecionados por otimização hit-to-lead, uma estratégia que consiste em rastrear e elevar uma molécula bioativa (hit) à categoria de composto líder, e tem sido utilizada com êxito no planejamento de compostos com atividade contra tripanosomatídeos. Foi realizado o estudo das propriedades ADMET (absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade) dos derivados, em que foi observado que os compostos possuem uma menor hepatotoxicidade humana, maior capacidade de permeação nas membranas celulares, menor mutagenicidade e carcinogenicidade, e são mais lipofílicos quando comparados ao BNZ. Destes, o derivado ADS 04 é o mais lipofílico (Logp = 5.915), menos carcinogênico e com a menor probabilidade de penetração da barreira hematoencefálica, características vantajosas em relação ao medicamento de referência. Ademais, a avaliação do perfil citotóxico demonstrou que os compostos apresentam baixa citotoxicidade, em que o derivado ADS 04 foi também a molécula menos citotóxica, identificado com base na determinação da CC50 (2987,7 µM) e então selecionado para a investigação da ação tripanocida em diferentes concentrações contra as formas do parasito para a determinação do índice de seletividade (IS). Para as formas tripomastigotas, a LC50 foi de 52,73 µM e IS = 56,6; para amastigotas, IC50 = 70,02 µM e IS = 42,7. Dessa forma, o derivado se comportou como altamente seletivo para o parasito e pouco tóxico para as células, sendo uma molécula com potencial promissor no tratamento da DC. Espera-se que os resultados obtidos deste trabalho possam dar suporte científico na elaboração de novas drogas que sejam eficazes contra o agente etiológico da DC e que não causem efeitos colaterais aos pacientes submetidos ao tratamento.