ESTUDO COMPUTACIONAL DO MODULADOR ALOSTÉRICO POSITIVO DO RECEPTOR α7 DE ACETILCOLINA (α7 nAChR) PNU-120596 SOBRE AS PROTEÍNAS REGULADORAS DO PROCESSAMENTO DA MEMÓRIA DE MEDO

Abstract

O medo, emoção desencadeada em resposta ao perigo ou ameaça, é essencial para a sobrevivência humana. No entanto, grande parte da população experimenta episódios de medo constante ou recorrente, acompanhados de sofrimentos físicos e psicológicos. A memória de medo compreende um processo cognitivo para o processamento do medo estando desregulada em alguns transtornos mentais, como nos transtornos de ansiedade. Os medicamentos existentes para o tratamento de transtornos relacionados ao medo possuem diversas limitações, sendo a descoberta de novas alternativas terapêuticas de caráter emergencial. O PNU-120596 é um modulador alostérico positivo do receptor α7 de Acetilcolina desenvolvido a fim de estudar as modificações comportamentais decorrentes da ativação do receptor α7, amplamente expresso em neurônios. No entanto, pesquisas recentes mostraram que o PNU-120596 atua inibindo proteínas celulares, como a p-38 MAPK independente do receptor α7. As evidências da atividade do PNU-120596 sobre proteínas celulares geraram questionamentos sobre a possibilidade de interação do PNU-120596 com proteínas envolvidas na memória de medo. A bioinformática, principalmente, a combinação da ciência de redes e docking molecular fornecem uma excelente metodologia para a descoberta de proteínas relacionadas à memória de medo passíveis de interação com o PNU-120596. No nosso estudo, utilizou-se técnicas de farmacologia de rede na prospecção de alvos relacionados à memória de medo e ao PNU-120596 em bancos de dados, como o Genecards, Therapeutic Target Database, OMIM e Pharmmaper e gerados redes de interações proteína-proteína com os alvos comuns a memória de medo e PNU-120596. Além disso, análises de enriquecimento funcional foram feitas com Gene ontology e KEGG. As proteínas com maiores graus nas redes foram então selecionadas para as análises de docking molecular, com o PNU-120596 e inibidores padrões utilizados na prática clínica. Descobriu-se que proteínas como AKT1, CREB1 e MTOR foram os três principais alvos relevantes na rede principal. Além disso, uma rede de proteínas quinases, como AKT1, MAPK1, MAPK8 e PI3K foram identificadas como passíveis de interação com o PNU-120596. No docking molecular obtivemos energias de ligações favoráveis ao acoplamento molecular e a similaridade quanto à disposição especial do PNU-120596 em comparação aos inibidores. Ainda, apresentamos o perfil de comparação da interação entre os resíduos de aminoácidos das proteínas entre o PNU120596 e os inibidores. Contudo, propôs-se que o PNU-120596 interage por meio de artifícios computacionais com proteínas reguladoras da memória de medo, assumindo um novo papel funcional. Estudos in vitro e in vivo ainda são necessários para estabelecer como essas possíveis interações podem influenciar a formação de memórias aversivas.