Variantes genéticas das monoamina oxidases e suas interferências em fármacos antidepressivos de ação inibitória: estudo in silico

Abstract

O transtorno depressivo tem impactos socioeconômicos significativos e afetam diretamente a qualidade de vida dos pacientes, principalmente no Brasil, que apresenta alta prevalência de transtornos depressivos e ansiosos. O transtorno depressivo representa um grande desafio na atenção à saúde mental devido à dificuldade de encontrar uma terapia efetiva. Os inibidores da monoamina oxidase (IMAOs) são um dos primeiros antidepressivos aprovados, mas devido às restrições de uso (como, por exemplo, proibições alimentares ao consume de alimentos ricos em tiramina) são usados principalmente na depressão atípica ou resistente aos tricíclicos. Para aprimorar o processo de seleção de medicamentos para o tratamento da depressão de forma mais individualizada, visada pela medicina de precisão, é necessário caracterizar as variantes genéticas que interferem na interação medicamentosa com a enzima monoamina oxidases (MAO). A bioinformática, principalmente, a combinação de docking com modelagem molecular fornecem uma excelente metodologia farmacogenética para predizer alterações nas interações moleculares de medicamentos. Para isso utilizou-se o SWISS-MODEL (plataforma de modelagem molecular automatizada) e o GOLD (software de docking molecular que permite a alta flexibilidade dos ligantes) para realizar as principais etapas da metodologia deste estudo. As estruturas modeladas referentes às variantes genéticas da MAO passaram por ferramentas de validação (Verify3D, QMEAN Disco e MOLProbity). Os fármacos a serem analisados foram selecionados do DrugBank Online e tiveram suas estruturas tridimensionais, necessárias para o docking, coletadas do PubChem. Descobriu-se que todas as variantes genéticas da MAOB tiveram algum nível de redução da afinidade com os medicamentos isocarboxazida, minaprina, procarbazina e toloxatona em relação com a proteína selvagem. Propôs se que as mudanças na afinidade estejam relacionadas no perfil de interação dos fármacos e a MAOB. Não foi possível estabelecer uma relação direta entre a manutenção ou redução da afinidade dos fármacos com parâmetros físico-químicos dos aminoácidos envolvidos nas mutações (da MAO selvagem e mutada).