Síntese, elucidação estrutural e atividade anti-inflamatória de novos derivados da imidazolidina-2,-4 diona

Abstract

A inflamação é uma resposta de defesa do organismo frente a uma agressão, seja ela proveniente de agentes físicos, químicos ou biológicos. Tal resposta pode se tornar exacerbada e ser prejudicial ao organismo, para que isso não ocorra, faz-se uso de fármacos anti-inflamatórios que amenizam os sintomas. Os anti-inflamatórios, por sua vez, são divididos em dois grupos: esteroides, que inibem as prostaglandinas relacionadas ao processo inflamatório, e não-esteroides, que diminuem o processo inflamatório e a dor. Apesar do uso, os medicamentos existentes estão associados a diversos efeitos colaterais, então faz-se necessária a busca de novas moléculas candidatas a fármacos mais eficazes e seguros. Os anéis da imidazolidina e ftalimida são grupos farmacofóricos que se destacam devido as suas diversas atividades biológicas. Estudos mostram que derivados da imidazolidina e da ftalimida, reduzem significativamente a inflamação, bem como suprimem a indução de citocinas, como interleucinas e fator de necrose tumoral-alfa. Com isso, o objetivo do trabalho foi sintetizar novas moléculas candidatas a fármacos anti-inflamatórios derivados da hibridização molecular imidazolidina-ftalimida, tal hibridização é inexistente na literatura e bastante promissora. Os novos derivados foram sintetizados em duas etapas que envolveram as reações de condensação de Knoevenagel e N-alquilação, obtendo assim, os onze compostos intermediários da série LPSF/JM e os onze compostos finais da série LPSF/FW, respectivamente. Os compostos obtiveram a massa determinada e a estrutura química identificada através de técnicas analíticas, como a Ressonância Magnética Nuclear de 1Hidrogênio e 13Carbono. Além disso, características físico-químicas dos compostos foram definidas, como o rendimento, onde os LPSF/JMs variou entre 46% a 93%, enquanto que o rendimento dos finais LPSF/FW, variou entre 8% a 58%. A faixa de pureza dos compostos intermediários e dos finais foi de 98% a ≥ 99,9%. Através da análise in silico, foi visto que os compostos LPSF/FW-7, LPSF/FW-10, LPSF/FW-11, LPSF/FW-12 e LPSF/FW-17 possuem uma boa solubilidade em água, todos os compostos apresentam uma boa absorção no trato gastrointestinal e, exceto o LPSF/FW-2, todos os compostos estão de acordo com as regras de Lipinski. Ainda na análise in silico, notou-se que o LPSF/FW-2, LPSF/FW-9, LPSF/FW-10, LPSF/FW-12 e LPSF/FW-17 apresentam como possíveis alvos IL-8 e TNF-alfa, citocinas pró-inflamatórias. Além disso, o LPSF/FW-3 apresentou como alvo duas enzimas que possuem papel importante na regulação de processos inflamatórios. Além de alvos relacionados a inflamação, os compostos apresentaram alvos envolvidos em outras doenças, como: neuropsiquiátricas, câncer e diabetes tipo ll. Na análise in vitro, notou-se que os compostos LPSF/FW3, LPSF/FW-10, LPSF/FW-11, LPSF/FW-12, LPSF/FW-13 e LPSF/FW-16, não se mostraram tóxicos em PBMCs de voluntários saudáveis, apresentando uma viabilidade celular acima de 88%.