Uso de ferramentas do planejamento racional de fármacos auxiliado por computador aplicado a uma série de tiossemicarbazonas e seus bioisósteros frente à doença de Chagas

Abstract

A doença de Chagas é uma doença negligenciada ocasionado pelo Trypanosoma cruzi, sendo uma das principais causas de cardiomiopatia e insuficiência cardíaca em regiões endêmicas. Estimativas indicam que 8 milhões de pessoas estão infectadas, ocorrendo 15.000 mortes todos os anos, configurando-se como um grave problema de saúde pública. O tratamento quimioterápico disponível só é eficiente nos estágios iniciais da doença e possui efeitos colaterais graves que podem levar o paciente a interromper o tratamento. O Planejamento Racional de Fármacos Auxiliado por Computador (CADD) se apresenta como uma estratégia para a redução de tempo e custo no processo de busca por novos medicamentos, fornecendo informações estruturais úteis sobre o composto candidato a fármaco, como características estérica, eletrônica e lipofílicas; além de estabelecer as relações qualitativas e quantitativas entre a estrutura química e a atividade biológica de uma série de compostos. Essa tese teve como objetivo utilizar ferramentas do CADD para contribuir no desenvolvimento e otimização de novos candidatos a fármacos com atividade frente ao Trypanosoma cruzi. Para alcançar os objetivos propostos foram utilizadas diferentes ferramentas computacionais. 119 moléculas tiveram sua estrutura tridimensional determinada e geometria optimizada por meio da modelagem molecular. Foi realizada a triagem virtual entre os compostos e a enzima cruzaina. Descritores moleculares foram calculados e usados para realização de métodos quimiométricos e análise de QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships), como o PCA (Principal Component Analysis), CPCA (Consensus PCA) e PLS (Partial Least Square). Foram calculadas as superfícies eletrônicas de HOMO, LUMO e Potencial Eletrostático para cada composto. As moléculas foram submetidas ao citocromo P450 para predição dos possíveis metabólitos formados pela ação dessa enzima. De acordo com os resultados do virtual screening, os compostos com menor interação eram quase que exclusivamente de tiosemicarbazonas. Ao todo, 22 resíduos de aminoácidos participaram na formação do complexo ligantes-cruzaina entre os mais frequentes, estavam a Gly23, Cys25, Gly65, Asp161, Gly66 e His162. A análise quimiométrica e de QSAR não conseguiram explicar um percentual satisfatório da variância dos dados, com coeficientes de correlação e predição menores que 80 e 50, respectivamente, refletindo em modelos inadequados para a predição da atividade anti-T. cruzi. Não foram observadas diferenças representativasentre os compostos ativos e não ativos de cada série na análise de superfícies eletrônicas. Foi possível predizer os principais metabólitos formados após interação das moléculas com o citocromo P450. Através da docagem molecular, foram identificados os compostos com maior afinidade com o sítio ativo da cruzaina, entretanto não foi observada correlação entre os dados in vitro (na enzima) e os scores obtidos in silico. A baixa variação dos dados de atividade biológica, foi um dos fatores que afetaram a qualidade dos modelos de QSAR gerados. A predição dos metabólitos permite guiar o planejamento e optimização de novos compostos, incluindo o uso de outros métodos de CADD, visando potencializar a atividade biológica e reduzir a toxicidade dos compostos.