Desenvolvimento de novos agentes antiinflamatórios 5-benzilideno-3-metil-slfonil-benzil-2-tioxo-imidazolidin-4-ona

Abstract

A inflamação representa uma complexa mobilização dos sistemas de defesa celular e humoral do organismo, com participação vascular e hormonal. As enzimas ciclooxigenase e lipoxigenase são enzimas que transforma o ácido araquidônico em prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos, também denominados eicosanóides, logo substâncias com capacidade de inibir a ação dessas enzimas, tornam-se antiinflamatórios. Entre essas substâncias estão os antiinflamatórios não-esteróides (AINEs), onde seu mecanismo de ação baseia-se na inibição da produção de prostaglandinas. Tendo em vista que os agentes disponíveis no mercado não possuem a capacidade de resolução plena da patologia inflamatória e estão sempre associados a efeitos gastro-irritantes e nefro-tóxicos. Surge a necessidade da procura por fármacos que proporcionem um tratamento mais eficaz e seguro. Derivados imidazolidinicos se destacam por pertencerem a uma classe de compostos com atividade biológica comprovada, vários produtos naturais e sintéticos contêm esse heterociclo em suas estruturas. Com base na importância dessas moléculas planejamos a síntese da série 5-benzilideno-3-(4-metilsulfonilbenzil)-2-tioxo-imidazolina-4-ona intencionando desenvolver novas moléculas potencialmente ativas na resposta inflamatória, como também analisar a estrutura conformacional dos representantes dos novos derivados imidazolidinicos, e realizar o estudo de docking na proteína PPARγ. Os compostos foram obtidos em três etapas, utilizando quantidades equimolares. Os ésteres 2-Ciano-3-fenil-acrilatos de etila foram obtidos a partir de uma reação de condensação com aldeídos aromáticos. Já as series 5-benzilidenico-2-tioxo-imidazolidin-4-onas foram obtidas reagindo os ésteres formados anteriormentemente, com a 2-tioxo-imidazolidin-4ona em quantidades equimolares, utilizando como base a piperidina (adição de Michael). Por fim a serie 5-benzilideno-3-(4-metil-sulfonil-benzil)-2-tioxo-imidazolidin-4-onas foram obtidas através de uma reação de n-alquilação. Os compostos finais apresentaram rendimentos acima de 38%, tendo suas estruturas químicas devidamente comprovadas por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono, infravermelho e espectrometria de massas. O estudo de docking realizado na proteína PPARγ, utilizando o programa gold 4.0, sugere que os derivados imidazolidinicos em estudo apresentam ação agonista no PPARγ. Foi observado que o derivado 5-(4-benziloxi-benzilideno)-3-(4-metil-sulfonil-benzil)-2-tioxo imidazolidin-4-ona (LPSF/NN-311) foi o que apresentou o melhor resultado de docking no PPARγ. Nesse Estudo ficou evidenciado que o grupo sulfona (O=S=O) juntamente com o anel imidazolidinico dos derivados obtidos é de fundamental importância para tal atividade, comprovado pelas ligações desses com o sítio ativo do receptor