Fatores do hospedeiro associados à morte celular na recuperação imunológica de indivíduos HIV-1 positivos submetidos à terapia antirretroviral

Abstract

A não-recuperação imune (NRI) é uma característica clínica observada em indivíduos que fazem uso da terapia antirretroviral (TARV), onde estes alcançam a supressão da carga viral, porém, não conseguem recuperar os níveis de linfócitos T CD4+. Dentro de um aspecto multifatorial, as variáveis associadas à ocorrência da NRI são categorizadas em fatores associados à deficiência na produção de células T CD4+ e àqueles ligados à destruição exacerbada. No contexto da morte celular, a piroptose é responsável pela depleção substancial destas células. O objetivo do trabalho foi avaliar se fatores do hospedeiro podem influenciar na não recuperação imune (NRI) de indivíduos HIV-positivos sob terapia no contexto da morte celular. Variantes dos genes da via da piroptose IL18, IL1B, NLRP3, CARD8 e IFI16 foram avaliadas por sondas TaqMan alelo-específicas. Realizou-se uma análise genótipo-guiada com o gene IL18, considerando o aspecto imunofenotípico de linfócitos T CD4+ gerais (CD3+CD4+) e recém-emigradas do timo (RTE) (CD4+CD31+) em piroptose (FLICA Caspase1+). Foi analisado o perfil imunofenotípico utilizando o sexo como variável de risco à NRI em relação aos níveis de células T CD4+ RTE em piroptose. Foi realizada uma meta-análise com dados de RNA-seq, avaliando o perfil de expressão diferencial de células T CD4+ entre pacientes infectados e não-infectados com o HIV-1, seguido por análise de ontologia gênica (OG). O polimorfismo C>G no gene IL18 demonstrou uma menor susceptibilidade à não resposta imune tanto do alelo G (P=0.10) quanto do genótipo GG (P=0.022). Foi demonstrada a associação entre o polimorfismo rs187238 com os níveis de morte celular por caspase-1 (P=0.020). Observou-se que indivíduos com o genótipo GG possuem menores níveis de células T CD4+ RTE piroptóticas em comparação com o ancestral homozigoto CC (P=0.029) e o heterozigoto CG (P=0.018). O sexo masculino apresentou um maior nível de células T CD4+ RTE em comparação ao sexo feminino (P=0.035). A meta-análise evidenciou a expressão diferencial de 64 genes relacionados à dinâmica da infecção pelo HIV-1. A análise de OG encontrou dados relacionados às vias de resposta imune, migração e adesão celular, inflamação e apoptose, além das vias de sinalização Wnt, Notch e ERK/MAPK. Os dados encontrados neste estudo fornecem subsídios para uma melhor compreensão dos aspectos envolvidos com a morte celular em indivíduos HIV positivos não respondedores imunológicos.