PLANEJAMENTO MOLECULAR, SÍNTESE E ANÁLISE NOS PLANOS MOLECULAR E ELETRÔNICO DE DERIVADOS DO SALICILALDEÍDO CANDIDATOS A INIBIDORES DA ONCOPROTEÍNA MDM2

Abstract

Em muitos tipos de câncer, observa-se a superexpressão da oncoproteína MDM2, levando à inativação funcional da p53, um fator de transcrição que regula genes envolvidos na parada do ciclo celular, apoptose, senescência e reparo do DNA. Alterações na via p53, como mutações no gene TP53 ou aumento da expressão de MDM2, ocorrem em mais de 50% dos cânceres humanos. A inibição da interação p53–MDM2 representa, portanto, uma estratégia terapêutica promissora. Nesta monografia, foram planejados, sintetizados e avaliados computacionalmente dez derivados inéditos 1,3-tiazólicos do salicilaldeído, utilizando abordagem de hibridização molecular. A síntese seguiu uma rota de três etapas, finalizada por ciclização de Hantzsch assistida por ultrassom. Os compostos foram caracterizados por RMN de ¹H e ¹³C, apresentando rendimentos entre 70,2% e 93%. A simulação de redocking validou o protocolo com RMSD de 0,77 Å. Nos estudos de docking molecular contra a MDM2 (PDB: 5ZXF), os derivados exibiram energia livre de ligação (ΔG) variando de –6,14 a –7,94 kcal/mol. O derivado 10 destacou-se com ΔG = –7,41 kcal/mol e constante de dissociação Kd = 3,51 µM, próximo ao controle Nutlin-3a (ΔG = –8,46 kcal/mol; Kd = 0,59 µM). Interações favoráveis com resíduos-chave (Phe34, Gln38, His52) foram observadas nos compostos 3, 5, 7 e 10. Os cálculos quânticos (PM7) mostraram que compostos com substituintes doadores, como o 1 (EHOMO = –8,130 eV; μ = –4,446 eV), apresentam maior potencial de doação eletrônica, enquanto derivados com grupos retiradores, como o 4 (EHOMO = –8,725 eV; μ = –5,08 eV), são mais reativos devido a menor dureza eletrônica. Ao reunir e analisar os dados, o derivado 10 apresentou as melhores propriedades estruturais e eletrônicas, posicionando-se como protótipo promissor para inibição da interação p53-MDM2 e incentivando sua validação biológica em estudos futuros.