Avaliação in silico e in vitro do potencial anti-trypanosoma cruzi e imunomodulador de novos derivados ftalimidas

Abstract

OLIVEIRA, D.S.S. Avaliação in silico e in vitro do potencial anti- Trypanosoma cruzi e imunomodulador de novos derivados ftalimidas. 2025. Dissertação (Mestrado). Universidade Federal de Pernambuco, Recife, Pernambuco, Brasil.A doença de Chagas, causada pelo Trypanosoma cruzi, é uma infecção tropical negligenciada que causa cardiomiopatia e alterações graves no trato gastrointestinal. O tratamento atual é realizado com benzonidazol e nifurtimox, que apresentam eficácia limitada, principalmente na fase crônica da doença, prejudicando a adesão do paciente ao tratamento, havendo necessidade de terapias mais eficazes e seguras. Assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar o potencial antiparasitário contra T. cruzi e imunomodulador de uma nova série de derivados ftalimídicos, por ferramentas in silico e ensaios in vitro. Avaliados por plataformas online (SwissADME, ProTox 3.0, SEA), foram preditas as propriedades físico-químicas e farmacocinéticas, toxicidade e afinidade dos ligantes em relação a alvos biológicos, englobando o docking molecular. In silico, a série mostrou-se moderadamente lipossolúvel e hidrossolúvel, apresentando características preditas de semelhança com fármacos, absorção pelo TGI, biodisponibilidade moderada a alta e permeação à barreira hematoencefálica. A análise de similaridade predisse afinidade significativa dos ligantes 5 e 7 com enzimas do citocromo P450 e os ligantes apresentaram potencial toxicidade. De modo geral, a série de compostos apresentou maior afinidade com o alvo 14-α-desmetilase do parasita, e Toll-like Receptor 2 do hospedeiro. O ligante 7 apresentou melhor afinidade predita para o alvo cruzaína, sendo que 9 e 13 tiveram score aproximado. O ligante 10 obteve melhor score para os demais alvos do parasita (14-α-desmetilase, esqualeno sintase, tripanotiona redutase). Em relação à afinidade com os alvos imunológicos do hospedeiro, destacaram-se os ligantes 5 (em relação a IL6R), 6 (em relação a IL4R e TLR4), 7 (IL17Ra) e 10 (para IL2R, IL10R, IFNGR, TNFR e TL2R). Pelo modelo in vitro foram avaliadas a atividade citotóxica dos compostos em diferentes linhagens de células (RAW 264.7, J774, L929 e HepG2); e a atividade antiparasitária, em diferentes cepas de T. cruzi (Tulahuen, Y e Colombiana). O modelo in vitro também permitiu avaliar a atividade imunomoduladora dos compostos pela indução da produção de óxido nítrico por macrófagos RAW 264.7, e doseamento de citocinas, por citometria de fluxo. A série de compostos apresentou citotoxicidade moderada para as todas as linhagens de células, não sendo citotóxica para HepG2. No tocante à atividade antiparasitária, os compostos mais ativos contra amastigotas e tripomastigotas da cepa Tulahuen foram o 7 e o 13, porém o composto 6 apresentou a maior seletividade. Contra tripomastigotas da cepa Y, destacaram-se os compostos 7 e 9, e, em relação a Colombiana, o composto 9. Houve indução de ON pelos compostos 6, 7 e 13. Na dosagem de citocinas, os compostos 6, 7 e 13 induziram a produção de TNF, com destaque para o composto 7. Pelo conjunto dos dados, os compostos 6, 7, 9 e 13 apresentam mais potencial como candidatos antiparasitários e imunomoduladores.