Avaliação dos níveis de metaloproteinases da matriz e seus inibidores como indicadores da artralgia persistente em indivíduos com chikungunya

Abstract

A Chikungunya (CHIK) é uma arbovirose emergente de alto impacto global causada pelo vírus Chikungunya (CHIKV), sendo caracterizada clinicamente em três fases: aguda (até 14 dias), subaguda (de 15 a 89 dias) e crônica (≥ 90 dias). A fase crônica da CHIK é caracterizada por alterações no microambiente articular, que se manifestam clinicamente através da artralgia persistente e edema nas articulações com impacto direto na qualidade de vida do paciente. Fatores solúveis como as Metaloproteinases da matriz (MMP) e os Inibidores Teciduais de Metaloproteinases (TIMP), podem desempenhar papel fundamental no estabelecimento da artralgia persistente, contribuindo para a degradação do tecido articular. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar a potencial utilidade de MMPs e TIMPs como indicadores plasmáticos da artralgia persistente em indivíduos diagnosticados com a CHIK. Para tal, amostras de plasma foram coletadas de 102 participantes diagnosticados com CHIK, durante as fases aguda ou subaguda e crônica da doença, bem como dados sociodemográficos, clínicos e reumatológicos, também coletados na fase crônica, durante acompanhamento ambulatorial realizado no setor de reumatologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco. Os indivíduos foram avaliados quanto à artralgia persistente através da escala visual analógica (EVA), os quais foram agrupados de acordo com a persistência (EVA ≥ 1-10, n=68) ou resolução (EVA = 0, n=34) da artralgia na fase crônica da CHIK. Amostras de voluntários assintomáticos que tiveram sorologia negativa para IgM e IgG anti-CHIKV foram utilizadas como grupo controle (n=24). Os níveis plasmáticos de MMP-2, MMP-9 e TIMP-2 foram analisados através ensaio multiplex utilizando beads (LegendPlex®). Os níveis plasmáticos de MMP-1, MMP-3, TIMP 1 e MMP-14/MT-1 foram analisados por ELISA Sanduiche. As análises estatísticas foram realizadas através dos softwares GraphPad Prism (versão 9.0), IBM® SPSS® Statistics (versão 25) e R, com significância considerada quando o valor de p≤0,05. Como resultado, a artralgia persistente na fase crônica está associada ao gênero e à manifestação durante a fase aguda/subaguda de: parestesia, prurido, rigidez matinal, classificações altas de dor articular, fadiga e atividade da doença, e ao número de articulações edemaciadas e a valores altos dos índices clínicos de CDAI e DAS-28. Foi possível verificar que indivíduos positivos para CHIK apresentaram níveis plasmáticos maiores de TIMP-1 (p=0,0047) e níveis menores do TIMP-2 (p=0,0015) quando comparados aos indivíduos saudáveis. Em relação ao desfecho clínico na fase crônica, em comparação ao controle, indivíduos com artralgia persistente apresentaram maiores níveis de TIMP-1 (p=0,0231) e indivíduos com resolução da artralgia apresentaram menores níveis de TIMP-2 (p=0,0084). Contudo, não foram observadas diferenças estatísticas entre os grupos resolução e persistência da artralgia, o que refletiu na análise da sensibilidade e especificidade, cujos níveis de TIMP-1 (AUC=0.52) e TIMP-2 (AUC=0.57), durante a fase aguda e subaguda, não foram capazes de distinguir os indivíduos recuperados daqueles com artralgia persistente na fase crônica da CHIK. Os dados obtidos sugerem que as variações nos níveis plasmáticos de TIMP-1 e TIMP-2 estão envolvidas no estabelecimento da dor articular persistente na CHIK. Estudos futuros são necessários para investigar o papel destes mediadores solúveis nos mecanismos relacionados ao acometimento articular decorrente da CHIK, principalmente na fase crônica.