Avaliação da eficácia pré-clínica da nimodipina contra as alterações motoras e não motoras em um modelo animal de Doença de Parkinson induzido pela α-sinucleína

Abstract

A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo caracterizado pela morte progressiva de neurônios dopaminérgicos da substância negra. Inúmeras hipóteses foram postuladas na tentativa de justificar a fisiopatogenia da DP. Segundo Braak e cols, a doença é resultante da influência de condições patológicas, como a inflamação, capazes de facilitar a agregação da proteína α-sinucleína no sistema nervoso entérico, se propagando para o cérebro. Sabe-se que níveis elevados de Ca2+ intracelularmente intensificam o acúmulo da αsin e a neurodegeneração. O presente trabalho teve por objetivo investigar os efeitos da administração sistêmica e central de α-sinucleína fibrilar pré-formada (α-sin PFF) em parâmetros comportamentais (motores e não-motores) e moleculares de ratos, bem como avaliar a eficácia pré-clínica da nimodipina (NMD), um bloqueador de canais de Ca2+ tipo L, no modelo experimental de DP. No protocolo 1, ratos Wistar adultos machos receberam α-sin PFF (8,7ηg ou 8,7μg) intraestriatal, seguido do tratamento oral com nanopartículas de zeína contendo nimodipina (NMD-ZNPs) ou nimodipina convencional (NMD; 10mg/kg/dia) durante 30 dias. No protocolo 2, os animais receberam α-sin PFF (35μg) intraperitoneal, seguido do tratamento oral com nanopartículas de zeína contendo NMD revestidas com quitosana (NMD- ZNPs-CH; 10mg/kg/dia) durante 30 dias. No protocolo 1, os resultados mostraram que a α-sin PFF (87μg) intraestriatal aumentou a movimentação dos animais no teste do campo aberto (TCA) após 30 dias da indução, assim como reduziu a latência para a fuga e o tempo de permanência no compartimento claro no teste de transição claro-escuro (TTCE) após 60 dias, sugerindo alterações na emocionalidade. No teste do rotarod (RR), a α-sin PFF reduziu a latência para a 1a queda e aumentou o número total de

quedas dos animais após 30 e 60 dias da indução, sugerindo um déficit motor. A α- sin PFF prejudicou a memória de trabalho no teste da esquiva inibitória (TEI) após

30 dias. O imunoconteúdo estriatal de α-sin foi aumentado, acompanhado de uma redução da tirosina-hidroxilase (TH) e fosfo-CREB (pCREB) após 60 dias da indução, efeitos que não foram revertidos pela NMD-ZNPs ou NMD. A NMD-ZNPs apresentou maior eficácia em relação à NMD em reverter as principais alterações motoras e não motoras induzidas pela α-sin. No protocolo 2, a NMD-ZNP-CH ou NMD reverteram o prejuízo na locomoção de ratos avaliados no TCA 30 e 60 dias após a inoculação sistêmica de α-sin PFF. A NMD-ZNP-CH mostrou superioridade em relação aos demais tratamentos em reverter o prejuízo na movimentação vertical no TCA, assim como a latência para a 1a queda e número total de quedas no RR. Apenas a NMD-ZNP-CH foi capaz de aumentar o número de transições no TTCE, após 30 e 60 dias da indução. A NMD-ZNP-CH também reverteu o prejuízo na memória de trabalho induzido pela α-sin no TEI. Em conjunto, este estudo comprovou a eficácia pré-clínica da NMD em um modelo animal de DP, sugerindo a participação dos canais de Ca2+ tipo L nas alterações motoras e não motoras induzidas pela α-sin PFF.