Prolina-glicina cíclica (cGP) intra-córtex pré-frontal reverte os sintomas do tipo positivos, negativos e cognitivos em um modelo experimental de esquizofrenia induzido pela ativação imune neonatal associado à quetamina na adolescência

Abstract

A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico altamente incapacitante, cujos sintomas se manifestam no final da adolescência e início da vida adulta. O transtorno é caracterizado pela presença de sintomas positivos, negativos e cognitivos. Embora o tratamento atual apresente elevada eficácia no controle dos sintomas positivos, pouco benefício ocorre sobre os sintomas negativos e cognitivos. A prolina-glicina cíclica (cGP) é um dipeptídeo metabólito natural do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) que vem se destacando pelo seu papel crucial na regulação do desenvolvimento cerebral e na neuroproteção. Entretanto, até o presente momento, não há evidências de que o cGP seja capaz de modular os sintomas subjacentes à esquizofrenia. O objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos da suplementação com cGP contra as alterações neurocomportamentais e bioquímicas em um modelo experimental de esquizofrenia induzido pela ativação imune neonatal e expostos à quetamina na adolescência. Ratos

Wistar neonatos, machos, receberam por via intraperitoneal (i.p.) o ácido poli- inosínico:policitidílico [Poly(I:C)] 2mg/kg/dia ou veículo entre o 5o e 7o dia pós-natal

(PN5-7) e, posteriormente, quetamina 20mg/kg/dia ou veículo i.p. entre o 35o e 39o dia pós-natal (PN35-39). No 59o dia, os animais foram canulados no córtex pré-frontal (CPF)

por estereotaxia e, após 24h, receberam veículo (0,5μL/dia) ou cGP 2μg (0,5μL/dia) intra- CPF durante 5 dias consecutivos. Após 24 h, o comportamento dos animais foi avaliado

nos testes do campo aberto (TCA), comportamento estereotipado (TCE), transição claro- escuro (TTCE) e esquiva inibitória (TEI). Outros grupos experimentais, mantidos em

isolamento após o desmame, foram submetidos ao mesmo protocolo de tratamento descrito anteriormente e, quando adultos, foram avaliados no teste da interação social (TIS). Ao final, cada animal foi eutanasiado e o CPF dissecado para determinação do imunoconteúdo da IL-1β e do receptor TLR4 por Western blotting. Nossos resultados mostraram que a associação Poly(I:C) + quetamina induziu hiperlocomoção no TCA, efeito que foi totalmente revertido pelo tratamento intra-CPF com cGP. Um aumento da movimentação central foi observado no grupo tratado com cGP, sugerindo um efeito do tipo-ansiolítico. No TTCE, a associação Poly(I:C) + quetamina reduziu a latência para 1a entrada no compartimento escuro, indicando um efeito do tipo-ansiogênico que foi revertido pelo tratamento intra-CPF com cGP. No TEI, a associação Poly(I:C) + quetamina reduziu a latência para a descida da plataforma aos 5s, 1,5h e 24h após o choque, indicando um prejuízo na memória de trabalho, de curta e de longa duração, respectivamente. Esse prejuízo cognitivo foi abolido pelo tratamento intra-CPF com cGP. No TCE, a associação Poly(I:C) + quetamina induziu comportamento estereotipado nos ratos entre o período de 5 a 25 min do teste, efeito que foi totalmente revertido pelo tratamento intra-CPF com cGP. No TIS, a Poly(I:C) + quetamina reduziu a frequência e o tempo total das interações sociais, efeitos que foram abolidos pelo cGP administrado por via intra-CPF. Nenhuma alteração foi encontrada no imunoconteúdo de IL-1β e TLR4 nos diferentes grupos

experimentais. Nossos resultados sugerem que a suplementação com cGP por via intra- CPF reverte os sintomas do tipo-positivos, negativos e cognitivos no modelo

neurodesenvolvimental de esquizofrenia induzido pela ativação imune neonatal expostos à quetamina na adolescência.