Revisão sistemática, meta-análise e análises exploratórias sobre a influência de variações em genes de quimiocinas e seus receptores no desenvolvimento da forma cardíaca em pacientes infectados pelo Trypanosoma Cruzi

Abstract

A doença de Chagas (DC) é uma doença tropical negligenciada (DTN), que afeta milhões de pacientes em todo o mundo, desencadeando milhares de mortes por ano. Muitas investigações têm associado os aspectos genéticos do paciente com a infecção e a evolução da DC. Há muita informação disponível na literatura sobre o papel das variantes genéticas e o desfecho da DC. Entre os genes ligados à imunidade já analisados, destacam-se as quimiocinas e seus receptores, como o CCR5 humano, pelo seu papel funcional em processos imunológicos que pode ser influenciado por polimorfismos genéticos. Entretanto, os estudos apresentam resultados inconclusivos ou contraditórios sobre essas variantes, principalmente as do CCR5. Nosso trabalho objetivou realizar uma revisão sistemática e meta-análise para condensar as informações da literatura sobre a relação da DC e as variantes genéticas de quimiocinas e seus receptores e estimar a influência dessas variantes através de análises exploratórias. Nossa estratégia de busca baseada em PICOS foi usada para eleger os retornos nas bases de dados Periódicos CAPES, SciELO, PubMed, ScienceDirect, Web of Science e Scopus. A análise de qualidade dos artigos incluídos foi realizada usando o STREGA checklist. A meta-análise foi conduzida, juntamente às análises de componentes principais (PCA) para estimar as relações das variantes do CCR5 humano e a DC. A heterogeneidade dos grupos foi avaliada através da inspeção dos gráficos do tipo funnel plot gerados. Os polimorfismos encontrados foram analisados pela ferramenta SNP2TFBS para identificar possíveis variantes que influenciam a interação com sítios de ligação do gene. Também utilizamos a ferramenta GTEx, associadas à base de dados de expressão genética. A revisão foi submetida à plataforma PROSPERO. Nossos resultados identificaram onze polimorfismos pertencentes ao CCR5 (rs2856758, rs2734648, rs1799987, rs1799988, rs41469351, rs1800023, rs1800024, Δ32/rs333, rs3176763, rs3087253 e rs11575815) e analisados em onze diferentes trabalhos, além de 14 diferentes polimorfismos em genes de quimiocinas (CCL2, CCL4, CCL5, CCL17, CCL19, CXCL8, CXCL9, CXCL10 e CXCR3), e de outros receptores (CCR1 e CCR2). Os trabalhos foram performados na Argentina, Brasil, Espanha, Colômbia e Venezuela, incluindo pacientes Argentinos, Brasileiros, Colombianos, Peruanos e Venezuelanos, publicados entre 2001-2019. Dos SNPs pertencentes ao CCR5 humano, oito foram passíveis de meta-análise, dos quais foram associados ao desenvolvimento da forma cardíaca da DC rs1799987 (G/G e G/A, modelo dominante e G/G no modelo recessivo), rs2856758 (A/G em codominância), rs2734648 (T/T e T/G no modelo dominante), rs1799988 (T/T tanto em codominância como em recessividade), rs1800023 (alelo G, o genótipo G/G nos modelos de codominância e recessividade, o G/G e G/A no dominante) e rs1800024 (alelo T) em diferentes comparações. As análises de PCA foram capazes de indicar as relações entre os alelos e os genótipos dos polimorfismos em cada grupo de comparação. A SNP2TFBS identificou o rs1800023 como influenciador do fator de transcrição Spi1. Uma correlação foi estabelecida entre o os alelos associados à forma cardíaca da DC nesta revisão, integrantes do haplótipo C do gene CCR5 (HHC-TGTG) e a forma cardíaca da DC. Em relação aos outros genes analisados, apenas três SNPs puderam ser meta-analisados. Nenhuma associação foi encontrada entre o rs1799864 (CCR2) e a DC. Entretanto, foram associados à forma cardíaca da DC os SNPs rs1024611 (CCL2, genótipo G/G no modelo de recessividade) e rs2107538 (CCL5, alelo T, o genótipo C/T no modelo de codominância e os carreadores T no modelo de dominância). O banco de dados GTEx indicou que as variantes rs1024611 (CCL2) e rs2107538 (CCL5) associadas à forma cardíaca são também responsáveis pelo quantitativo mais alto de transcrição dos respectivos genes. A ferramenta SNP2TFBS identificou quatro SNPs capazes de influenciarem fatores de transcrição: rs3136672 (CCR1) e rs2280964 (CXCR3), além dos já citados rs1024611 (CCL2) e rs2107538 (CCL5). Em suma, este segundo conjunto de dados, hipotetizamos que o volume de mRNA produzido pela influência dos genótipos G/G do SNP rs1024611 (CCL2), e C/T e T/T do SNP rs2107538 (CCL5) são consequentemente expressos, provocando um recrutamento exacerbado de células com capacidades inflamatórias, e que isto a longo prazo, permite o dano cardíaco nos pacientes.