Desenvolvimento de novos derivados tiazolidínicos antivirais promissores contra Sars-Cov-2 : síntese, caracterização, avaliação in silico e in vitro

Abstract

O vírus SARS-CoV-2, causador COVID-19, apresenta RNA de sentido positivo, com semelhança genômica com outros coronavírus, SARS-CoV e MERS-CoV. Grandes avanços ocorreram para a sua contenção, a partir da ampla vacinação no mundo, assim como nos estudos de reposicionamento de fármacos. Contudo, os fármacos utilizados atualmente apresentam problemas produtivos, econômicos e logísticos, sendo necessário o desenvolvimento de novos fármacos sintéticos voltados para inibição da carga viral. Dessa maneira, o objetivo do presente estudo foi desenvolver novos derivados tiazolidínicos que apresentem potencial atividade antiviral contra o vírus SARS-CoV-2, e que possam atuar no controle da COVID-19. Dessa forma, foram produzidas sinteticamente através de reações de substituição nucleofílica de segunda ordem e condensação de Knoevenagel, 12 compostos finais da série LPSF/ZKB, LPSF/ZKC e LPSF/ZKE e cinco intermediários LPSF/ZKC-1, LPSF/ZKE-1 e LPSF/GQs, com rendimentos parciais de 14%-69% para os finais e 50-91% para os intermediários. Também foi possível caracterizar suas estruturas através de RMN 1H e 13C, IV, MS e CLAE além de propriedades físico-químicas. A eficácia foi predita através de docking molecular em dois alvos de interesse na inibição da replicação viral, a Mpro e RdRp, obtendo destaque para os LPSF/ZKB-4, LPSF/ZKB-5, LPSF/ZKC-14, LPSF/ZKC-17, LPSF/ZKE-15 e LPSF/ZKE-21, com as melhores energias de afinidade e interações moleculares. A farmacocinética in silico demonstrou que todos os compostos podem ser absorvidos pelo trato gastrointestinal, enquanto apenas os LPSF/ZKEs são substratos de PgP. O metalismo por CYPs, prediz que nenhum composto é metabolizado pela CYP2D6, porém dentre as três séries há diversidade para CYP3A4. Os ensaios in vitro para avaliar a citotoxicidade demonstraram que os compostos apresentam CC50 >100μM, sendo toleráveis para os ensaios posteriores. Nos próximos passos, a avaliação da redução da carga viral de SARS-CoV-2 será conduzida, visando analisar o potencial antiviral dos compostos desenvolvidos.