Dispersões sólidas amorfas do hidrogel insolúvel de hidroxipropilcelulose para incremento da solubilidade cinética de fármacos pouco solúveis em água

Abstract

O objetivo deste estudo foi de explorar o potencial da hidroxipropilcelulose de baixa substituição (L-HPC), um polímero hidrogel insolúvel em água, como carreador de dispersões sólidas amorfas (DSAs) carregadas com indometacina (IND) ou posaconazol (PCZ) como fármacos modelo. Dois graus de L-HPC (LH-31 e LH-32) foram selecionados com base em diferentes graus de substituições e extensões de inchaço em água. Sistemas com ~10% de fármaco foram obtidos pelo processo de inchaço/sorção, e foram caracterizados por calorimetria diferencial exploratória e difração de raios-X em pó. Os teores de água em equilíbrio de L-HPC e sistemas foram determinados através de um processo de perda por dessecação. Perfis de solubilidade cinética foram construídos através de dissoluções non-sink dos sistemas com várias doses (25, 20, 10, 5 e 2,5 mg de IND ou 50, 40, 20, 10 e 5 mg de PCZ) em tamanho de partículas fixo (<75 μm), refletindo a mesma condição de supersaturação para ambos os fármacos. Dois tamanhos de partículas adicionais (150-300 e 300-500 μm) foram testados com doses equivalentes a 5 e 4 mg de IND ou 10 mg de PCZ. Infusões de IND foram realizadas para comparar o perfil de recristalização de IND liberada de L-HPC (LH-31) e IND livre, utilizando uma bomba de infusão acoplada ao aparelho de dissolução. Modelagens matemáticas com taxas de geração de supersaturação constantes foram realizadas para obter a evolução temporal da supersaturação de IND para fins comparativos. L-HPC demonstrou uma alta extensão de inchaço, com 84,3 ± 0,42% e 79,5 ± 0,39% de teor de água em equilíbrio, o que se traduz em 5,47 ± 0,14 e 3,93 ± 0,05 g-água/g-polímero para LH-31 e LH-32, respectivamente. Os perfis de solubilidade cinética foram profundamente influenciados pela explosão inicial na concentração de IND ou PCZ, e quase 100% de liberação foi alcançada na dose de 5 e 4 mg de IND. Não houve diferença apreciável entre as maiores doses de IND (25, 20 e 10 mg), enquanto as de PCZ responderam diferencialmente às doses maiores (50, 40 e 20 mg) com ambos os polímeros. As DSAs de PCZ produziram perfis de solubilidade cinética distintos entre LH-31 e LH-32, onde o grau de substituição mais elevado foi seguido por maior área sob a curva (LH- 31>LH-32). O mesmo não aconteceu com DSAs de IND, apesar de demonstrarem aumento diferencial nos tamanhos das partículas após hidratação (LH-31>LH-32). Os tamanhos de partículas maiores tiveram menor ASC devido a menor área superficial para difusão de IND ou PCZ, mas esta importância diminuiu com uma dose/índice de supersaturação menor. Os experimentos de infusão de IND revelaram um perfil de supersaturação sustentado de IND liberada de L-HPC, quando comparados à recristalização de IND injetada, sendo acompanhados pelos resultados de modelagem nas mesmas condições. Uma descontinuidade progressiva da geração de supersaturação, associada a um mecanismo de feedback regulado por difusão, é proposta para explicar o perfil de supersaturação sustentada de IND liberada de L-HPC. A viabilidade do L-HPC como um carreador promissor para tecnologia de DSAs foi acessada, onde sua alta extensão de inchaço mostrou-se uma alternativa potencial aos polímeros solúveis de liberação imediata.