Mistura física de polímeros solúveis com dispersões sólidas baseadas em polímeros insolúveis : sustentação da supersaturação e aprimoramento do perfil de solubilidade cinética

Abstract

A baixa solubilidade aquosa revela-se um fator limitante à absorção de fármacos pela via oral, comprometendo a biodisponibilidade dessas substâncias e sua eficácia terapêutica. Dispersões sólidas amorfas (DSAs) foram propostas para superar esse problema, possuindo a capacidade de formar solução supersaturada do fármaco, melhorando sua absorção oral. Convencionalmente, DSAs são preparadas com polímeros solúveis e resultam em um perfil de liberação caracterizado pela imediata supersaturação seguida de rápida recristalização do fármaco. Desse modo, há uma demanda de esforços para aprimorar a performance desses sistemas, em busca de alternativas para controlar os níveis de supersaturação e, assim, evitar a rápida recristalização. Este trabalho investigou os efeitos da adição física de um polímero solúvel a dispersões sólidas amorfas preparadas com polímeros insolúveis e um fármaco de baixa solubilidade no perfil de liberação resultante. DSAs de L-HPC ou HPMCAS, polímeros insolúveis, foram preparadas e carregadas com ~8% (m/m) de indometacina (IND). Ensaios de dissolução supersaturados sob condição non-sink foram realizados em tampão HCl pH 1,2 com doses de sistemas equivalentes a 5 mg de IND. Os ensaios foram realizados com sistemas isolados ou em mistura física com PVPK30 ou PVPK90 (1:10 m/m DSA:PVP) e os perfis obtidos foram comparados com sistemas de PVPK30 ou PVPK90 também preparados com IND. Os perfis de solubilidade cinética resultantes demonstraram a capacidade de PVPK30 sustentar a liberação de IND a partir de L-HPC (1846 ± 74 contra 1161 ± 118 μg/mL.min para presença e ausência de PVPK30, respectivamente), seguido de PVPK90 (1685 ± 65 μg/mL.min). Os sistemas com HPMCAS não demonstraram diferenças relevantes, uma vez que a liberação de IND aconteceu de forma muito retardada. A DSA IND-PVPK90 acrescida de mais PVPK90 em mistura física demonstrou a maior ASC do estudo (2075 ± 79 μg/mL.min), possivelmente devido ao aumento da solubilidade de IND (~1 μg/mL) quando na presença de PVPK90 (~3 μg/mL). Embora podemos concluir que há vantagem na adição de polímeros solúveis às DSAs, nosso estudo revelou comportamentos heterogêneos na capacidade de cada polímero reduzir a precipitação, revelando a necessidade de avaliação individual durante o processo de desenvolvimento de formulações amorfas.