Avaliação in sílico do proteoma predito de Leishmania sp. para seleção de alvos terapêuticos

Abstract

As leishmanioses são um grupo de doenças infecciosas negligenciadas, com aproximadamente 1,3 milhão de novos casos a cada ano, para os quais as terapias disponíveis apresentam sérias limitações. Portanto, é de extrema importância a aplicação de métodos eficazes e de baixo custo, capazes de selecionar os melhores alvos terapêuticos para acelerar o desenvolvimento de novas terapias contra essas doenças. Assim, propomos a utilização de métodos computacionais integrados capazes de avaliar a drogabilidade dos proteomas preditos de Leishmania braziliensis e Leishmania infantum, espécies responsáveis pelas diferentes manifestações clínicas das leishmanioses no Brasil. Os proteomas foram avaliados com base em seus contextos estruturais, químicos e funcionais, aplicando métodos que integram dados sobre função molecular, processos biológicos, localização subcelular, sítios de ligação de drogas, drogabilidade e expressão gênica. Esses dados foram comparados com aqueles extraídos de alvos de fármacos já conhecidos, o que possibilitou avaliar os proteomas de Leishmania quanto à sua relevância biológica e tratabilidade. Por meio dessa metodologia, identificamos mais de 100 proteínas de cada espécie de Leishmania com características de drogabilidade e potencial interação com os fármacos disponíveis. Dentre essas, 31 e 37 proteínas de L. braziliensis e L. infantum, respectivamente, nunca foram testadas como alvos de drogas e têm demonstrado evidências de expressão gênica em estágio evolutivo de interesse farmacológico. Alguns desses alvos em Leishmania apresentaram similaridade de alinhamento inferior a 50% quando comparados ao proteoma humano, tornando essas proteínas farmacologicamente atrativas, por apresentarem risco reduzido de efeitos colaterais. A metodologia utilizada neste estudo também permitiu avaliar as oportunidades de reaproveitamento de compostos como fármacos anti-leishmaniose, inferindo potencial interação entre proteínas de Leishmania e aproximadamente 1000 compostos, dos quais apenas 15 já foram testados como tratamento para leishmaniose. Além disso, foi disponibilizada uma lista de potenciais alvos a serem testados com drogas descritas no BindingDB, como a potencial interação das proteínas DEAD box RNA helicase, TRYR e PEPCK com o composto Estaurosporina.