Participação dos receptores neurocinérgicos NK1 nas alterações comportamentais, oxidativas e neuroinflamatórias em modelos animais de doença de Alzheimer e Parkinson

Abstract

A doença de Alzheimer (DA) e Parkinson (DP) estão entre as doenças neurodegenerativas mais prevalentes e incapacitantes na população mundial. Estudos mostram que o dano neuronal progressivo subjacente à DA e DP está associado a processos envolvendo estresse oxidativo, neuroinflamação e neurodegeneração. Infelizmente o tratamento atual ainda é paliativo por ser incapaz de impedir e reverter a sua evolução. A neurocinina substância P (SP), o ligante endógeno dos receptores neurocinérgicos NK1 (RNK1), é um neuropeptídeo biologicamente ativo envolvido na neuromodulação. No entanto, a SP-RNK1 vêm sendo apontados estar envolvidos em vários processos fisiopatológicos. No presente estudo, investigamos a possível participação dos RNK1 para SP nas alterações comportamentais (cognitivas e motoras) e bioquímicas (marcadores de estresse oxidativo, neuroinflamação e apoptose neuronal) em modelos animais de DA e DP. Para isso, ratos Wistar adultos machos receberam por via intracerebroventricular (i.c.v.) a neutotoxina estreptozotocina (ETZ), para indução do modelo animal de DA esporádica, sendo investigados os efeitos do tratamento com o antagonista dos RNK1 L-733,060 nas alterações cognitivas e bioquímicas induzidas pela ETZ. Em outros grupos experimentais, investigamos os efeitos do tratamento intraestriatal ou intranigral com L- 733,060 nas alterações motoras e bioquímicas em um modelo de parkinsonismo induzido pela administração sistêmica de haloperidol ou de hemiparkinsonismo induzido pela infusão unilateral intraestriatal da neurotoxina 6-OHDA. Nossos resultados mostraram que o tratamento i.c.v. com L-733,060 aboliu o prejuízo cognitivo induzido pela ETZ em ratos avaliados no teste da esquiva inibitória e de reconhecimento de objetos. Nenhum dos tratamentos alterou as atividades exploratória e motora nos testes do campo aberto (CA) e da roda giratória (RR), respectivamente. A ETZ reduziu a atividade da CAT e aumentou os níveis de TBARS no córtex e hipocampo, assim como reduziu a SOD e aumentou o conteúdo de NOx no córtex. Essas alterações foram abolidas pelo tratamento repetido com L-733,060. Embora a ETZ per se não tenha modificado os indicadores de apoptose e neuroinflamação/neurodegeneração, o tratamento com L-733,060 aumentou o imunoconteúdo da CASP-3 concomitantemente com uma redução da BAX no grupo que recebeu a neurotoxina. No modelo experimental de parkinsonismo farmacológico, nossos resultados mostraram que o tratamento com L-733,060 intraestriatal, mas não intranigral, diminuiu a catalepsia induzida pelo haloperidol. No modelo de hemiparkinsonismo induzido pela 6-OHDA, o tratamento com L-733,060 reverteu o prejuízo motor no CA, no RR e no teste de rotações contralaterais induzidas pela apomorfina. A 6- OHDA reduziu a CAT e SOD no estriado e substância nigra, efeito que foi revertido pelo L- 733,060. O antagonista dos RNK1 per se aumentou a atividade da CAT e SOD e reduziu o conteúdo de NOx no estriado e substância nigra. A 6-OHDA reduziu o imunoconteúdo de tirosina-hidroxilase (TH), porém este efeito não foi revertido pelo L-733,060. Os demais indicadores de apoptose e neuroinflamação não foram alterados pelos diferentes tratamentos. No modelo experimental de DA esporádica, nossos resultados sugerem que os RNK1 para SP estão envolvidos nas alterações mnemônicas induzidas pela ETZ e que o antagonista dos RNK1 exerce efeito neuroprotetor envolvendo atividade antioxidante e antiapoptótica. Nos modelos experimentais de DP, nossos resultados sugerem o envolvimento dos receptores RNK1 nas alterações motoras e oxidativas induzidas pelo haloperidol ou pela neurotoxina 6-OHDA.