Avaliação da atividade antagonista de novos compostos contendo o anel de pirimidinona sobre os receptores α1-adrenérgicos

Abstract

Os receptores α1-adrenérgicos estão distribuídos amplamente pelo organismo. Os antagonistas destes receptores são utilizados para tratar condições como a hipertensão arterial sistêmica, hiperplasia benigna de próstata e urolitíase. Embora esta classe de fármacos seja bastante tolerável, as drogas apresentam pouca seletividade, outras possuem um tempo curto de meia-vida e algumas induzem apoptose em determinados tecidos. Assim, é relevante a busca por novos antagonistas dos receptores α1-adrenérgicos. Diante disso, o objetivo deste trabalho foi caracterizar a ação de novos compostos contendo o anel de pirimidinona sobre os receptores α1-adrenérgicos e verificar seus possíveis efeitos citotóxicos. Para avaliar a citotoxicidade dos compostos, foi realizado o ensaio MTT nas linhagens celulares HUVEC e A7r5. Para avaliar o efeito dos compostos sobre a reatividade vascular, os anéis de artéria aorta sem endotélio de ratos foram montados no banho de órgãos. Em seguida, foram construídas curvas concentração-efeito cumulativas para a fenilefrina na presença e ausência dos compostos STICL, STICL-Prop, STICL-Acet, STICL-Et e SATICL ou da prazosina, (100 mol/L) um antagonista α1- adrenérgico utilizado como controle positivo. A partir das curvas concentração-efeito obtidas, foram calculados o Efeito Máximo e o pEC50. A fim de caracterizar um dos compostos, foram utilizados os ductos deferentes de ratos, que foram montados no banho de órgãos e submetidos a alguns estímulos com noradrenalina, na presença ou ausência de concentrações crescentes de STICL-Et ou prazosina, para posterior cálculo da pIC50. Na avaliação da citotoxicidade na linhagem celular HUVEC, a viabilidade variou entre 86,8 - 100%, enquanto que em células A7r5 variou entre 72,6 - 111,9%, o que demonstra que todos os compostos podem ser considerados não citotóxicos nas condições avaliadas. O maior percentual de viabilidade celular nas células A7r5 foi com a exposição do STICL-Et (111,9%). Após avaliação dos compostos em artéria aorta, na concentração de 100 μmol/L, apenas o composto STICL-Et foi capaz de reduzir o Efeito Máximo da contração induzida pela fenilefrina (Controle: Emax=2,28  0,14 g e pEC50= 7,60  0,21, n=8; Prazosina: Emax=0.10 ± 0.10 g, n=2, p<0,05; STICL-Et: Emax=0.12 ± 0.09* g, n=5, p<0,05). Em ducto deferente, o STICL-Et (pIC50= 4,6 0,12) apresentou uma menor potência que a prazosina (pIC50= 8,2 0,18) e foi capaz de abolir a ação da noradrenalina na concentração de 300 μmol/L. Diante disso, os novos compostos com o anel de pirimidinona não apresentaram citotoxicidade nas condições avaliadas e pode-se sugerir que o composto STICL-Et pode ser um antagonista dos receptores α1– adrenérgicos, uma vez que foi capaz de reduzir a contração induzida pela fenilefrina na aorta de rato e abolir a contração induzida pela noradrenalina no ducto deferente de rato, embora com uma potência menor que a da prazosina. Assim, o STICL-Et é bastante promissor, podendo tonar-se um candidato à fármaco.