Síntese e avaliação da atividade biológica de novos híbridos contendo os anéis 1,2,4-oxadiazol / 1,2,3-triazol

Abstract

Os heterociclos constituem uma enorme classe de compostos orgânicos com diversas aplicações industriais. Dentre estes pode-se citar os 1,2,4-oxadiazóis e 1,2,3-triazóis que apresentam diversas atividades biológicas associadas a sua estrutura. Com isso, o presente trabalho objetivou o desenvolvimento de novos híbridos que contenham os anéis citados e avaliação da atividade biológica. A estratégia sintética consistiu na adição de hidroxilamina para formar as amidoximas 9 (45%) e 11 (80%), seguida de ciclização térmica com cloretos de acila, formando os 1,2,4-oxadiazóis 3,5-dissubstituídos 12 (85%) e 13 (67%). Na sequência, aplicou-se o protócolo click para a reação entre o alquino terminal 13 e a azido-alquilftalimida 2 para formar o híbrido molecular 14 (21%). O mesmo protocolo foi utilizado para a reação entre as azido-alquilftalimidas 1 e 2, e os aquinos 4-etinil-benzonitrila e 12 para obtenção dos traizóis-ftalimidas 5 (53%) e 6 (82%), e dos bis-heterociclos 15 (74 %) e 16 (77 %). O azido-carboidrato 3 reagiu com 4-etinil-benzonitrila e o oxadiazol 12 para formar 4 (54%) e 17 (83%). Foram sintetizados os triazóis-ftalimidas 7 (97%) e 8 (76%) que posteriormente reagiram com a benzoamidoxima para a formação das carboximidamida-benzamidas 18 e 19 com rendimentos de 75 e 58%, respectivamente. Os ensaios de citotoxicidade foram realizados em macrófagos e células vero com as substâncias 4-6, 12 e 15-17. O composto menos tóxico foi o triazol-ftalimida-benzonitrila 6 (CI50 = 1087,5 µM) seguido dos compostos 16 (495,3 µM), 12 (485,0 µM), 15 (439,5 µM) e 5 (347,2 µM). Os carboidratos-triazol-oxadiazólicos 4 e 17 apresentaram maior citotoxicidade com valores de 93,26 e 41,80 µM, respectivamente. Outro ensaio biológico realizado para os compostos 4-6, 12 e 15-17 foi a dosagem de óxido nítrico com o objetivo de identificar um possível mecanismo de atividade leishmanicida, porém nenhum composto testado induziu a produção de óxido nítrico. O teste hemolítico foi realizado para identificar se os compostos causam algum dano a membrana plasmática, contudo todos os compostos testados apresentaram taxa de hemólise abaixo de 20%, mesmo a uma concentração de 200 µM.