Novas estratégias aplicadas à síntese total das Combretastatinas D-2 e D-4 utilizando um método eletroquímico na preparação de compostos de Boro

Abstract

Na primeira parte deste trabalho foi realizada a síntese de uma série de onze ariltrifluoroboratos de potássio contendo diferentes grupos funcionais obtidos por meio de uma metodologia one pot através de um acoplamento eletroquímico entre brometos de arila e um borato apropriado, seguido de tratamento com uma solução aquosa de KHF2. Os ariltrifluoroboratos de potássio foram obtidos em rendimentos de 42 a 70% e foram caracterizados através de RMN de 1H, 13C, 11B e 19F. A metodologia mostrou-se eficiente uma vez que não necessita da preparação de compostos organometálicos intermediários e nem espécies reativas de boro e é complementar a outras metodologias descirtas na literatura. Na segunda parte foi desenvolvida uma nova estratégia sintética para a obtenção de dois fragmentos avançados, comuns à síntese total das Combretastatinas D-2 e D-4, macrolactonas de origem natural com comprovada ação antineoplásica. A estratégia foi baseada na divisão dos compostos-alvo em dois fragmentos principais, A e B. O fragmento A, um trifluoroborato de potássio, foi obtido em um rendimento global de 28% após 3 etapas. Para a síntese do fragmento B foi utilizada uma reação de acoplamento entre um telureto vinílico e um ariltrifluoroborato de potássio, preparado de acordo com a metodologia desenvolvida na primeira etapa deste trabalho. Empregando-se esta estratégia o Fragmento B foi obtido em um rendimento global de 17% após 5 etapas. A junção dos fragmentos A e B não foi eficiente e somente o produto de protodeboração foi observado, no entanto, empregando-se uma pequena modificação na estratégia sintética, um novo intermediário avançado foi obtido a partir da reação de acoplamento cruzado entre um ácido borônico e o Fragmento B. Paralelamente, foram realizados cálculos de docking molecular das Combretastatinas D-2 e D-4 e de alguns intermediários avançados no alvo biológico, a β-tubulina. A partir da obtenção dos valores de energia de ligação ao alvo biológico direcionar a síntese e o estudo biológico. Contudo, o resultado da avaliação antitumoral em três linhagens de tumores de dois compostos sintetizados não apresentou correlação com o estudo teórico uma vez que os compostos testados exibiram baixa atividade antitumoral.