Obtenção, caracterização estrutural e estudo in silico e avaliação da atividade antimalárica de novos derivados tiossemicarbazônicos e tiazólicos

Abstract

A malária é um grave problema de saúde pública responsável pela morte de quase meio milhão de pessoas apenas no ano de 2015 ao redor do mundo. Presente sobretudo nas Américas, Ásia e África, a malária é uma parasitose provocada por espécies de protozoários do gênero Plasmodium, sendo as principais delas: P. ovale, P. malariae, P. knowlesi, P. falciparum e P. vivax, sendo as duas últimas espécies as responsáveis pela forma mais grave da doença. Uma vez que o parasito apresenta ciclo biológico heteroxeno, a transmissão da parasitose ocorre através da ação de hospedeiros invertebrados do gênero Anopheles. Embora a malária possua tratamento farmacológico estabelecido, o desenvolvimento de resistência dos parasitos e insetos Anopeheles aos fármacos antimaláricos e inseticidas empregados, além da ausência de vacina na profilaxia dessa parasitose, torna necessária a pesquisa por novos agentes terapêuticos capazes de superar esses desafios. Nesse sentido, foi realizada a síntese de 52 derivados 1-naftiltiossemicarbazonas e seus tiazóis, sua caracterização através de técnicas de espectroscopia (ressonância magnética nuclear, infravermelho e massas) e a determinação de sua atividade in vitro contra a cepa 3D7-GFP de P. falciparum, bem como sua citotoxicidade contra a linha RAW 264.7 de macrófagos. Além disso, foi realizado estudo in silico (através das ferramentas online SwissADME e pkCSM) para definição do perfil farmacocinético dos compostos sintetizados, bem como foi realizado o estudo de docking molecular dos compostos mais promissores contra a enzima dihidrofolato redutase de P. falciparum (PfDHFR). Os compostos foram obtidos em rendimentos satisfatórios (40,9-98,8%), além de terem sido devidamente caracterizados pelas técnicas espectroscópicas, o que permitiu sua confirmação estrutural. A análise da atividade antimalárica dos compostos revelou que os derivados tiazóis apresentaram efeito antimalárico mais promissor quando comparados aos derivados tiossemicarbazonas, com destaque para JF-291, JF-297 e JF-299 que apresentaram valores de IC50 de 0,69 μM, 0,79 μM e 0,47 μM, respectivamente. Além disso, a triagem in silico das propriedades farmacocinéticas para os compostos revelou que estes cumpriram satisfatoriamente os parâmetros físico-químicos (regras de Lipinski e de Veber), os de absorção (permeação em células Caco-2 e percentual de absorção intestinal), distribuição (VDss e fração não-ligada) e excreção (clearance total), sugerindo que os compostos possuem características semelhantes a fármacos. Por fim, o estudo de docking molecular revelou que os compostos mais promissores JF-291, JF-297 e JF-299 conseguiram ligar-se de forma apropriada ao sítio ativo de PfDHFR, indicando ser a inibição desta enzima um possível mecanismo de ação para sua atividade antimalárica.