Impacto de alterações moleculares nos genes DNMT3A, IDH1, IDH2 e TP53 no prognóstico da leucemia mielóide aguda do adulto

Abstract

A leucemia mielóide aguda (LMA) é uma doença clonal dos precursores mielóides na medula óssea com aspectos clínicos e moleculares heterogêneos. Na última década, o uso do sequenciamento de nova geração identificou novas mutações em genes reguladores da metilação de DNA, tais como o DNMT3a, IDH1 e IDH2 em um grande percentual de pacientes com LMA. Ademais, tais abordagens revelaram ainda a relação entre alguns polimorfismos genéticos e a LMA, entre os quais, o polimorfismo Arg72Pro no gene TP53 se destaca por reduzir a capacidade apoptótica da célula e por já ser associado a vários tipos de neoplasias. Apesar de grandes avanços na compreensão do papel biológico de tais alterações para a leucemogênese, sua relação com o comportamento clínico da LMA ainda não está bem estabelecida. Neste contexto, o presente estudo avaliou: I) o valor prognóstico de mutações dos genes DNMT3a, IDH1 e IDH2 em uma coorte brasileira de pacientes não selecionados (n=227) e em uma coorte independente disponibilizada pelo projeto “The Cancer Genome Atlas” (TCGA, n=180) e II) a associação do polimorfismo TP53 Arg72Pro com o desenvolvimento e prognóstico da LMA (n=205). Não foi encontrada associação entre as mutações nos genes IDHl, IDH2 e DNMT3a e sobrevida, quando avaliadas isoladamente. A análise do painel de mutações dos pacientes TCGA revelou que as mutações do tipo DNMT3a R882 apresentaram forte associação com as mutações nos genes NPM1 e FLT3 quando comparadas a DNMT3a não-R882 e DNMT3a selvagem. Ademais, foram observados dois perfis distintos de transcriptoma entre pacientes DNMT3a R882 mutados e coocorrência de FLT3 ou NPM1 e pacientes apenas com o DNMT3a R882 mutado. Uma vez que esses dados sugerem interação entre as mutações estudadas, uma variável composta intitulada R882/FLT3/NPM1 foi estabelecida, agrupando pacientes que apresentaram a combinação DNMT3a R882 + FLT3 ou/e NPM1. A análise de sobrevida evidenciou um prognóstico marcadamente desfavorável, em ambas as coortes, para os pacientes incluídos na variável R882/FLT3/NPM1, tanto para sobrevida global quanto sobrevida livre de doença. Paralelamente, a análise do polimorfismo TP53 Arg72Pro revelou que o alelo “Pro”, quando em homozigose (modelo recessivo e codominante), foi associado com o desenvolvimento de LMA. Na análise de sobrevida, o genótipo Pro/Pro foi associado a uma sobrevida global superior, tanto na coorte inteira, quanto no grupo cariótipo normal. Dessa forma, o presente estudo demonstra que a análise conjunta das mutações no gene DNMT3a e suas mutações parceiras, FLT3 e NPM1 é mais eficaz na determinação de prognóstico que a análise de cada mutação isoladamente. Os presentes resultados trazem ainda o polimorfismo TP53 Arg72Pro como um possível marcador de prognóstico para as LMAs de cariótipo normal.