Síntese e avaliação das atividades antiinflamatória, citotóxica e imunomodulatória de derivados da Ftalimida

Abstract

Os relatos de Relação Estrutura Atividade (REA) da Talidomida e análogos revelam o potencial farmacofórico do anel ftalimídico e, ao mesmo tempo, denotam o perfil toxicofórico do grupamento glutarimida. Em conseqüência, o núcleo ftalimida vem sendo explorado visando-se agentes antiinflamatórios e antitumorais mais potentes e menos tóxicos. Merece destaque ainda o conhecimento de que pequenos resíduos de L-α-aminoácidos são utilizados como grupos transportadores na latenciação de agentes farmacológicos menos tóxicos. Em um estudo de REA preliminar, são descritos neste trabalho, a síntese e a avaliação das atividades antiinflamatória, citotóxica e imunomodulatória de derivados do tipo N-aminoacídicos-1,3-isoindolinadionas. Através da condensação entre o anidrido ftálico e os respectivos L-α-aminoácidos os produtos foram obtidos e, posteriormente, submetidos aos testes biológicos. Para avaliação da atividade antiinflamatória ‗in vivo empregou-se o ensaio do bolsão de ar em camundongos. As substâncias foram administradas por via oral, na dose de 100 mg.kg-1, tomou-se a Talidomida como droga padrão. Foram realizados ainda, ensaios ‗in vitro frente às células tumorais MDA-MB 435, HCT-8 e SF-295, assim como para a linhagem de células de mamíferos BALB/c. Os resultados apontaram o derivado N-(3-metil-ácido pentanóico)-1,3- isoindolinadiona (5) como o mais potente antiinflamatório desta série, com percentual de inibição comparável com a Talidomida. A avaliação do derivado 5 na dose de 10 mg.Kg-1 no ensaio antiinflamatório demonstrou potência semelhante ao padrão. Todos os compostos apresentaram baixo nível de citotoxicidade em esplenócitos de mamíferos e não inibiram o crescimento das linhagens testadas na concentração de 25 g.mL-1. No intuito de elucidar um possível mecanismo de atividade antiinflamatória por via imunomodulatória, as moléculas também foram testadas como possíveis inibidores da produção de óxido nítrico (NO). Todos os produtos foram capazes de inibir a produção de NO, no ensaio de ELISA, nas concentrações de 25 e 50 g.mL-1, e com níveis bem próximos da droga padrão. Portanto, além de sintetizar derivados do tipo N-aminoacídicos-1,3-isoindolinadionas, esses produtos foram testados em ensaios preliminares para determinação de suas potenciais atividades biológicas