Identificação de Metal-Organic Frameworks com potencial para o carreamento de fármacos : uma conexão entre experimental e computacional

Abstract

Neste trabalho foram realizadas simulações de docking molecular e Monte Carlo grão- canônico (GCMC) para sistemas compostos de redes cristalinas do tipo metal organic framework (MOFs) e fármacos visando a investigação dos sítios e tipos de interações mais favoráveis durante o processo de incorporação. Primeiramente estudamos um sistema composto pelo fármaco 5-fluoracil (5-FU) e um conjunto de três MOFs inéditas cuja estrutura cristalográfica de alta resolução foi determinada por colaboradores. A simulação de Monte Carlo mostrou que o 5-fluoracil preenche os poros das MOFs 1 e 2 de modo aleatório, e liga-se a estes predominantemente através de interações eletrostáticas entre os íons metálicos e os grupos carboxilato dos ligantes orgânicos. Já para a MOF 3, que possui dois tipos distintos de poros, os resultados sugerem que a adsorção do fármaco ocorre em duas etapas. Primeiramente, as moléculas de 5-FU preenchem os poros maiores, formando agregados predominantemente via interações de van der Waals. Em seguida, após os poros maiores terem sido ocupados, ligam-se aos poros menores através de interações eletrostáticas. Foram determinadas também as capacidades de adsorção de cada MOF em relação ao fármaco. Os valores calculados via simulação computacional são aproximadamente 40% menores do que os valores calculados experimentalmente, embora reproduzam corretamente a tendência experimental. Simulações de docking molecular também foram realizadas para o sistema envolvendo a MOF 3 e o 5-FU. Este método é capaz de discriminar a preferência do fármaco 5-FU por um dos dois tipos de poros da MOF 3. Para o poro menor, a conformação obtida apresenta uma energia de ligação mais favorável do que aquela do poro maior. Ao analisar as contribuições de cada interação para a energia de ligação, observamos que as interações eletrostáticas são dominantes na conformação ligada ao poro menor. Estes resultados são consistentes com aqueles obtidos pelo método GCMC. A partir da comparação entre resultados obtidos experimentalmente e através das simulações, nós propomos um mecanismo molecular da liberação de 5-FU nas MOF 1-3. Um segundo trabalho envolvendo a ZIF-8 (Zeolitic Imidazolate Framework) e o fármaco 5-Fluoracil foi realizado a fim de avaliar a influência dos parâmetros de campo de força e carga atômica sobre os resultados obtidos por simulações de GCMC. Foram realizadas simulações sob 16 valores de pressão, com três campos de força e quatro conjuntos de cargas atômicas. Os resultados mostraram que os campos de força têm uma influência significativa nos resultados das simulações, diferentemente das cargas atômicas que não afetaram os resultados significativamente. No que diz respeito ao modo de interação entre o fármaco e a MOF, observamos uma similaridade entre todos os sistemas estudados. As moléculas de 5-FU ligam-se às cavidades da ZIF-8 na forma de agregados, interagindo fracamente como o grupo imidazol e íons Zn²⁺ que encontram-se protegidos pela estrutura da rede. Esse fato pode ser razão pelo qual o conjunto de cargas atômicas não interfira nos resultados da simulação, visto que o 5-FU interagem em sua maior parte consigo mesmo.