Mecanismos moleculares da fibrose renal em ratos submetidos à inflamação durante o desenvolvimento : possíveis estratégias terapêuticas

Abstract

A endotoxemia materna durante a gestação pode programar doença renal crônica (DRC) na prole adulta, além de torná-la mais sensível a insultos pós-natais. A fibrose renal é a principal característica da DRC e é resultante do desequilíbrio entre a produção/degradação de matriz extracelular (MEC). A terapia com antioxidantes e com células-tronco mesenquimais (MSCs) podem ser importantes na prevenção/tratamento da fibrose. Dessa forma, investigou-se os impactos da endotoxemia materna durante a gestação sobre as vias regulatórias da deposição de MEC na lesão renal na vida adulta da prole, bem como sobre a função protetora de MSCs obtidas de animais adultos. Para isso, ratos machos Wistar adultos foram obtidos de mães controles (C) ou submetidas à administração de lipopolissacarídeo (LPS - L) durante a gestação. No 1º protocolo, as mães também foram tratadas com α-tocoferol (T) durante a gestação, para obtenção dos grupos C, L, CT e LT, nos quais foi avaliado a programação de fibrose renal na prole adulta. No 2º protocolo, a prole adulta foi submetida a obstrução ureteral unilateral (OUU) e tratada ou não com apocinina (A), cujos grupos foram designados C, L, CA e LA. Nestes grupos foi avaliado o papel do tratamento pré-natal no desenvolvimento de dano renal produzido pela OUU. No 3º protocolo, foram isoladas MSCs da prole adulta que foram administradas em um grupo de ratos controles submetidos à OUU, surgindo os grupos Sham, OUU, O+MSC-C, O+MSC-L, nos quais foi avaliado a capacidade protetora das MSCs sobre a fibrose renal. A endotoxemia materna induziu, na prole adulta, proteinúria e elevação da pressão arterial sistólica, bem como aumentou a deposição de colágeno intersticial no tecido renal simultaneamente à elevação da expressão da isoforma 2 da NADPH oxidase, do TGF-β e da atividade da metaloproteinase de matriz-2 (MMP-2). Essas alterações foram prevenidas pelo tratamento materno com α-tocoferol. Além disso, a OUU elevou a deposição de colágeno no rim contralateral apenas na prole L que foi acompanhada de uma maior atividade da NADPH oxidase. Adicionalmente, a deposição de colágeno foi normalizada diante da administração de apocinina, inibidor desta enzima. As MSCs obtidas de ratos submetidos à endotoxemia materna apresentaram efeitos protetores na lesão renal induzida pela OUU de maneira semelhante as MSCs controles. Esses efeitos incluem prevenção da diminuição do clearance de creatinina, redução da deposição colágeno no cortéx renal, e diminuição da expressão proteica do TGF-β e IL-6. No rim contralateral, as MSCs de ambas origens preveniram a elevação da NADPH oxidase, contudo apenas as MSCs controles diminuiram a expressão da MMP-2. Esses dados nos permitem concluir que a endotoxemia materna induz desenvolvimento de fibrose renal na vida adulta, aumenta danos renais produzido pela obstrução ureteral unilateral, bem como, diminui a capacidade de células-tronco mesenquimais modular metaloproteinase de matriz-2 na fibrose renal.