Avaliação do perfil de estabilidade do terconazol e caracterização de seus produtos de degradação

Abstract

O terconazol (TCZ) é um antifúngico do grupo dos triazóis e é utilizado no tratamento da vulvovaginite fúngica de forma bastante eficaz. Por outro lado, a produção de medicamentos exige a realização de estudos que garantam o uso seguro e eficaz, dentre estes, os estudos de degradação forçada têm grande destaque. Este trabalho teve como objetivo realizar um estudo de degradação forçada do TCZ, com a finalidade de desenvolver um MIE por CLAE-DAD e caracterizar seus produtos de degradação. Foram seguidas as diretrizes trazidas pela ICH para as condições de estresse ácido, básico, oxidativo, fotolítico, alta temperatura e umidade. Além disso, foram realizados estudos de cinética de decaimento para as condições em que o TCZ mostrou-se susceptível a degradação. A elucidação estrutural foi realizada com o auxílio do sistema LC-MS/TOF. O método cromatográfico desenvolvido foi composto por coluna Gemini NX (150 x 4,6 mm), temperatura ambiente, fase móvel acetato de amônio (pH= 8 ± 0,5):Metanol (25:75 v/v), fluxo de 1 mL.min⁻¹ no modo isocrático e volume de injeção de 20 μL. As amostras de mostraram-se estáveis nas condições de estresse ácido, básico, fotolítico, alta temperatura e alta umidade. Para o estresse oxidativo com H₂O₂ 3% e 1,5%, foi observado um decaimento de 42,29% e 39,43%, respectivamente, e formação de dois produtos de degradação (PDs 1 e 2). O estresse fotolítico em solução levou a uma degradação de 37,17% do teor do TCZ em apenas 10 min e a formação de 4 produtos de degradação (PDs 3, 4, 5 e 6). O acoplamento do sistema LC-MS foi realizado através da ionização por electrospray em modo positivo, onde foi possível observar o sinal 532,1872 m/z [M+ H]⁺ como pico base do TCZ. Para o PD1 e PD2 foi observada a presença de íons moleculares 564.1788 m/z [M+ H]⁺ e 548.1845 m/z [M+ H]⁺, o que nos sugere a adição de dois e um átomos de oxigênio, respectivamente, na estrutura do TCZ, com uma provável formação de N-óxidos. Para os PD3 e 4, foi possível observar um perfil de massas semelhante de 498.2265 m/z [M+ H]⁺, o que nos leva a deduzir que estes produtos de degradação são formados pela perda de um átomo de cloro da molécula do TCZ nas posições orto e para. O PD5 evidenciou perfil de massas de 464.2648 m/z [M+ H]⁺, sem apresentar padrão isotópico para átomos de cloro, o que nos leva a concluir que este produto de degradação é formado pela perda dos dois átomos de cloro da porção fenílica do TCZ. Já o PD6 apresentou perfil de massas de 496.2108 m/z [M+ H]⁺ e seu mecanismo de formação parece estar ligado ao ataque do grupo triazol ao radical arila. A partir deste estudo de degradação forçada foi possível conhecer melhor os aspectos envolvidos na estabilidade do TCZ e obtiveram-se informações estruturais de seus produtos de degradação o que nos dá suporte para prever e avaliar instabilidades em medicamentos a base deste fármaco.