Novas pirimidinonas : síntese, estudo da relatividade química e avaliação da atividade antiinflamatória

Abstract

A síntese de compostos pirimidinônicos tem ganho destaque devido à sua grande relevância biológica. Atividades antiviral, antitumoral, antiinflamatória, anti-histamínica, indutora de interferon, hipotensiva, entre outras são atribuídas ao núcleo pirimidinônico. Diante dessas considerações, nosso interesse tem se voltado para a obtenção de compostos heterocíclicos potencialmente ativos, resultantes da síntese e de modificações estruturais nas posições N-3 do anel aromático, do grupo carbonila presente em C-4 e da função nitrila ligada ao carbono C-5 da 3,4-dihidro-2-fenila-6-para-flúor-fenila-4-oxo-pirimidina-5- carbonitrila. São várias as vias sintéticas para a obtenção do anel piridinônico. Através da metodologia desenvolvida por Mendonça Jr (2003), obtiveram-se 4 novas 4-(3H)- pirimidinonas (60a-d). A estratégia de síntese consiste na condensação de benzilidenos aromáticos derivados do ciano acetato de etila (intermediários de Michael) com cloridratos de arilamidinas, em presença de quantidades catalíticas de base. A substância 60a teve sua reatividade avaliada frente a alguns reativos. A oxidação, com ácido sulfúrico fumegante, da nitrila em C-5 forneceu uma pirimidinona contendo uma porção amida (rendimento: 88%); sua posterior hidrólise ácida forneceu um derivado ácido carboxílico (rendimento: 43%). Além disto, a pirimidinona 60a foi submetida à reação de metilação utilizando-se o sulfato de dimetila, fornecendo o derivado metilado na posição N-3 (rendimento: 38%). Tais compostos derivados do núcleo base pirimidinona mostraram possuir melhor solubilidade que o composto protótipo, com exceção da amida, que demonstrou ser tão pouco solúvel quanto a pirimidinona que lhe deu origem. Do composto protótipo (60a) foi determinada a DL50 em camundongos, bem como, avaliada a atividade antiinflamatória. A DL50 calculada foi de 329,43mg do composto 60a por quilo de peso do animal. A substância 60a teve sua atividade antiinflamatória comparada à da indometacina, inibindo o edema em até 82,76%