Simulações computacionais de agregados de 1-Palmitoil-2-Oleoil-sn-Glicero-3-[Fosfo-rac-(1-glicerol)] (POPG) na presença de peptídeos antimicrobianos LL-37

Abstract

Peptídeos antimicrobianos (AMPs) são moléculas biológicas de baixa massa molecular com uma vasta atividade inibitória contra determinados agentes patogênicos. Devido a essa capacidade, tem havido um grande interesse em se estudar esse grupo de compostos nos últimos anos. AMPs têm despertado o interesse de muitos pesquisadores pelo potencial agente terapêutico que possui e a capacidade de não desenvolver resistência, sendo uma alternativa ao uso de antibióticos. O primeiro peptídeo antimicrobiano anfipático isolado de células humanas é o LL-37, esse AMP é derivado da catelicidina humana, exibe uma estrutura alfa-helicoidal anfipática e uma carga de +6 em pH fisiológico. O LL-37 é formado por uma cadeia de 37 resíduos (LLGDF-FRKSK-EKIGK-EFKRI-VQRIK-DFLRN-LVPRTES), atua como a primeira linha de defesa contra infecção local e invasão sistêmica de patógenos em locais de inflamação. Medidas de espalhamento de raios-X a baixo ângulo (SAXS) e microscopia eletrônica sugerem que o LL-37 desestabiliza as bicamadas de POPG (1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol) e induz o desaparecimento de bicamadas multilamelares e o aparecimento de micelas de uma maneira dependente da concentração. Seu mecanismo molecular de ação do LL-37 ainda não é totalmente compreendido. Por tanto, nesta dissertação foi investigado o possível mecanismo de ação molecular do peptídeo antimicrobiano LL-37 em membranas fosfolipídicas de POPG reproduzindo membranas bacterianas e POPC (1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina) membranas de mamíferos. Simulações de dinâmica molecular (MD) de tipo coarse-grained (CG) usando o campo de força Martini, foram realizadas simulações em diferentes condições de variação de concentração do peptídeo, temperatura, e posição do peptídeo na bicamada. Nossas simulações mostram que o LL-37 se liga rapidamente à bicamada de POPG em uma orientação paralela à membrana. Esta orientação é mantida em diferentes condições de temperaturas e concentração de peptídeos, sugerindo que poros não são formados pelo LL-37. Membranas de POPG foram deformadas rapidamente pelo LL-37, em contraste, ao POPC onde o processo é mais lento. Argumentamos que a bicamada POPG é desestabilizada pelo LL-37 por meio de um mecanismo semelhante a carpete, consistente com dados estruturais experimentais.