Nova geração de derivados da Ftalimida: planejamento, síntese e avaliação biológica

Abstract

Doenças negligenciadas são um conjunto de doenças infecciosas que afetam regiões tropicais e subtropicais de países com economias em desenvolvimento. Dentre este conjunto de afecções, destaca-se a Doença de Chagas, causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi. Sua transmissão acontece na maioria das vezes por picada do inseto vetor (triatomíneo), quando este está infectado. O fármaco atualmente utilizado na quimioterapia da doença é o benzonidazol, mas este não é eficaz em estágios mais avançados da doença. Fato este que evidencia a necessidade do desenvolvimento de novos fármacos para a sua terapêutica. Nossa proposta consistiu em desenvolver uma série de compostos, utilizando como blocos principais de construção as estruturas privilegiadas ftalimida e tiossemicarbazona, a fim de produzir 24 moléculas híbridas com atividade anti-T.cruzi frente à forma tripomastigota. Após a síntese da ftalimida, foram realizadas reações de ftalimida com oito diferentes halo-acetofenonas, tendo sido cada um destes oito novos compostos adquiridos submetidos a nova reação com três diferentes tiossemicarbazidas substituídas, sendo obtidos por fim as 24 moléculas de interesse. Foram realizados para os compostos finais, testes de CC₅₀ frente a células de linhagem macrofágica e IC₅₀ frente as formas epimastigota e tripomastigota de T.cruzi. Dentre os 24 compostos finais testados a maioria apresentou atividade. Seis destes apresentaram para a forma tripomastigota (na qual o parasita se encontra na corrente sanguínea do infectado) índices de seletividade maiores que o fármaco de referência atualmente utilizado (benzonidazol), com IC₅₀ entre 3,60 e 20,39. O composto destaque na série foi o IRSF.03 (IC50 = 3,60), que se mostrou seis vezes mais seletivo para tripomastigotas T.cruzi que o benzonidazol (IS=11,21), com IS de 68,22.