Estudo de estabilidade e avaliação da cinética de degradação oxidativa do fármaco Posaconazol

Abstract

O posaconazol (POS) é um antifúngico pertencente a classe dos derivados triazólicos indicado para o tratamento de infecções fúngicas sistêmicas. Apresenta-se como alternativa promissora para o tratamento da doença de Chagas. Na busca de terapias com menor incidência de reações adversas, decorrentes do uso prolongado do agente terapêutico, o POS poderá compor novas formulações. Para obtenção de novos medicamentos, contendo apenas o POS ou em associação com outros fármacos é necessário um estudo para avaliar a estabilidade do princípio ativo isolado. Esse trabalho teve como objetivo avaliar a estabilidade através da condução de testes de degradação forçada para demonstrar a susceptibilidade do POS a uma série de condições e estabelecer um método indicativo de estabilidade que possa monitorar o decaimento do teor do POS, bem como detectar a presença de produtos de degradação e avaliar a cinética de degradação sob essas condições. O estudo de degradação forçada foi conduzido através da submissão do fármaco à hidrólise ácida (HCl) e básica (NaOH), oxidação (H₂O₂) e térmólise à 85°C em estufa. As amostras foram avaliadas por cromatografia líquida de alta eficiência com detector de arranjo de diodos (CLAE-DAD) através da adaptação de um método indicativo de estabilidade desenvolvido composto por coluna C8 à 25°C, fase móvel MeMeOH:H₂O (75:25) com fluxo de 1 mL/ min em modo isocrático, volume de injeção 20μL. O POS foi considerado estável após as hidrólises ácida (HCl), básica (NaOH) e a termólise, sendo degradado em meio oxidativo (H₂O₂). As amostras submetidas ao meio oxidativo foram caracterizadas por espectrometria de massas de alta resolução (EMAR) com ionização por electrospray positivo e analisador de massas híbrido com quadrupolo e tempo de vôo (ESI-QTOF), onde foi possível detectar as massas de 717 m/z e 733 m/z referentes aos produtos de degradação. Através dos métodos computacionais foi possível confirmar a rota degradação do POS com locus de decomposição no anel piperazina da molécula. Avaliou-se sua cinética de degradação para definir a ordem de reação em diferentes concentrações de (H₂O₂) à 0,6%(v/v); 1,2%(v/v) e 2,4%(v/v) à 25°C e na temperatura de 45°C em meio (H₂O₂) à 1,2%(v/v), bem como em pH 2,5; pH 5,0 e pH 7,5 em meio (H₂O₂) à 1,2%(v/v). A reação foi caracterizada como de segunda ordem para todas as condições. A partir dessa análise foi possível definir a constante de velocidade para cada condição (k) e o cálculo dos parâmetros cinéticos de meia-vida (T1/2) e período de vida útil (T₉₀%), onde foi verificado a redução dos valores obtidos para esses parâmetros de forma não proporcional à medida que se aumentava a concentração de (H₂O₂), a temperatura e o meio oxidativo se tornava menos ácido. Este trabalho demonstra-se eficiente ao permitir delinear um perfil de estabilidade para o POS, através do método analítico estabelecido. À partir dos dados da cinética de degradação é possível direcionar o controle de processos para inibir instabilidades nas formulações vindouras.