Síntese e avaliação preliminar da atividade antimicrobiana e antichagásica de novas isoxazolil-aril-semicarbazonas, e tiossemicarbazonas e isoxazolil-nitrofurfuril-hidrazonas

Abstract

Na literatura, há um grande número de trabalhos que buscam obter derivados de semicarbazonas e tiossemicarbazonas, contendo heterociclos, com aplicações farmacológicas, como antimicrobiana, antichagásica, antifúngica, antineoplásica e anticonvulsivante. Pesquisas vêm obtendo sucesso na busca de novos compostos bioativos híbridos dos núcleos 2-isoxazolina[5,4-b]piperidina e 2-isoxazolina[5,4-b]pirrolidina, como por exemplo os derivados aril-hidrazonas e amidas deste biciclos que apresentaram ação antinociceptiva e anti-inflamatória, respectivamente. Desta forma, dez novos derivados isoxazolil-aril-semicarbazonas e tiossemicarbazonas foram desenvolvidos através de uma condensação catalítica ácida da 4-fenil-semicarbazida ou 4-fenil-tiossemicarbazida com aldeídos isoxazolínicos. No presente estudo, ésteres, derivados da reação de cicloadição [3+2] do óxido de nitrila (CEFNO) com enecarbamato N-benziloxicarbonil-2-pirrolina ou enamidas piperidínicas benzoíladas, foram reduzidos aos respectivos alcoóis pelo NaBH4, que em seguida, foram submetidos a uma oxidação de Swern, resultando nos aldeídos isoxazolínicos. Uma segunda abordagem deste trabalho foi a síntese de uma série de hidrazonas isoxazolínicas conjugadas ao grupamento farmacofórico nitrofurfuril. A presença do farmacóforo nitrofurano em compostos bioativos vem sendo bastante relatada na literatura, demonstrando uma diversidade de atividades biológicas, como antimicrobiana, antichagásica e antifúngica. Para síntese destes novos híbridos isoxazolínicos, foram postos em reação ésteres pirrolidínicos com hidrazina 80%, produzindo as isoxazolil-hidrazidas que foram condensadas ao 5-nitro-2-furfuraldeído. Todos os compostos supracitados foram conduzidos a testes antimicrobianos pelo método de difusão em disco, numa concentração de 100 μg/μL, contra cepas de Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeroginosa, Escherichia coli, Candida albicans e Aspergillus Níger. Os novos derivados isoxazolínicos não apresentaram atividade antifúngica, formando apenas alguns halos parciais sobre a C. albicans. Contudo, as hidrazonas se sobressaíram contra as cepas bacterianas analisadas, formando halos de inibição superiores a 15 mm, sendo considerados bons agentes antibacterianos. Todos os novos híbridos isoxazolínicos também foram conduzidos a testes de citotoxicidade e atividade inibitória frente à forma epimastigota das cepas Y de Tripanosoma cruzi. Todos os compostos testados foram ativos em baixas concentrações, tendo destaque para as tiossemicarbazonas que apresentaram as menores citotoxidades (acima de 100 μg/mL), e a nitrofurfuril-hidrazona isoxazolínica p-F-substituída (citotoxicidade 25 μg/mL e IC50 igual a 1,17 μg/mL) que demonstrou ser mais ativo que o benznidazol (citotoxicidade 25 μg/mL e IC50 igual a 1,73 μg/mL), em testes in vitro, além de possuir um alto potencial bactericida (halo de inibição em média 20 mm)