Síntese, Modelagem Molecular e Atividade Hipoglicemiante de Novas Arilideno-Tiazolidinadionas

Abstract

As glitazonas, também conhecidas como sensibilizadores de insulina, é a denominação genérica de uma série de tiazolidinadionas (TZDs) possuidoras de atividade hipoglicemiante administrada por via oral em pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Dentre essas inclui a rosiglitazona e pioglitazona. No presente estudo, sintetizamos 12 derivados arilideno-tiazolidinadionas (ATZDs) da 5-benzilideno-3-(4-metil-benzil)-thiazolidina-2,4-diona com potencial atividade hipoglicemiante. Em seguida, investigamos os efeitos metabólicos e moleculares do composto 5- (4-cloro-benzilideno)-3-(4-metil-benzil)-tiazolidina-2,4-diona (GQ2) em camundongos swiss com obesidade induzida por dieta hiperlipidica (DH). As novas ATZDs, foram sintetizadas pela reação de adição nucleofílica da 3-(4-metil-benzil)-tiazolidina-2,4-diona com etil-(2-ciano-3- fenil)-acrilatos substituídos. De acordo com os estudos de modelagem molecular, os complexos formados entre as novas ATZDs e o domínio LBD do receptor PPARγ apresentaram boa estabilidade quando comparadas com a energia de ligação da rosiglitazona. O tratamento de camundongos obesos com GQ2 durante 14 dias reduziu os níveis basais de glicose, insulina e leptina associados a um aumento da sensibilidade à insulina, redução da gordura epididimal, com menor retenção de fluídos e concomitante redução no ganho de peso corporal. Quando nesse mesmo período foi avaliada a quantidade de ração ingerida, não foi detectada diferença significativa no consumo de ração durante 24 horas entre os animais tratados com GQ2 e DH. A via de sinalização da insulina, IR/IRSs/PI3K/Akt, que foi reduzida pela DH, apresentou recuperação completa após tratamento com GQ2 em fígado, músculo e tecido adiposo, acompanhados de redução da fosforilação do IRS-1ser307 em tecido adiposo e hepático. O tratamento com GQ2 levou ainda a redução da expressão da enzima iNOS em músculo e tecido adiposo, redução do TNF-α em tecido adiposo, paralelo a uma redução da ativação das serinas quinases IKK e JNK nos 3 tecidos estudados. Sendo assim, o novo agonista de PPARγ, GQ2, reduz a resistência à insulina e parece levar a um aumento da sensibilidade à insulina no fígado, músculo esquelético e tecido adiposo através de alterações da expressão e fosforilação de proteínas envolvidas na via de transmissão do sinal da insulina, via IR/IRSs/PI3K/Akt, em animais com resistência insulínica e obesidade induzida por dieta hiperlipídica