Síntese, caracterização estrutural e avaliação da atividade antitumoral e anti-inflamatória de novos derivados 2-tiofeno-tiossemicarbazonas

Abstract

O câncer é um grave problema de saúde pública o qual afeta milhares de pessoas no mundo. Sabe-se que há uma estreita relação entre o câncer e a inflamação onde o microambiente inflamatório favorece a progressão tumoral. Baseado nessas evidências, foi proposto neste trabalho, a síntese de novas moléculas híbridas contendo as subunidades das tiossemicarbazonas e do tiofeno que detêm as atividades antitumoral e anti-inflamatória. Uma nova série de 2-tiofenotiossemicarbazonas (5-14) foi sintetizada, caracterizada e avaliada a atividade biológica. A síntese demonstrou ser eficiente onde foi possível encontrar rendimentos reacionais satisfatórios que variaram de 40-87%. A atividade antiproliferativa in vitro foi realizada através do método colorimétrico da sulforrodamina B, onde os derivados 7 (p-bromo-fenil) e 9 (p-metil-fenil) foram os que mais se destacaram. O composto 7 se destacou frente à linhagem NCIADR/ RES com GI50 1.7 μM, já o composto 9 se destacou na linhagem K-562 com GI50 <0.9 μM. O composto 7 foi eleito, dentre os demais derivados avaliados no ensaio in vitro, para o prosseguimento dos estudos. Através da citometria de fluxo foi possível evidenciar que o composto induz a exposição de fosfatidilserina (apoptose inicial), porém esse mecanismo de morte celular é independente do ciclo celular. Os estudos in vivo foram realizados utilizando o modelo de tumor de pata de Ehrlich. Das três doses utilizadas (30, 100 e 300 mg/Kg) a dose de 30 mg/Kg foi capaz de controlar o crescimento tumoral na pata dos camundongos nos dias 6 (60.6 ± 4.6), 9 (57.1 ± 5.2) e 12 (36.3 ± 6.6). Adicionalmente a atividade antitumoral, também foram realizados ensaios a fim de avaliar as atividades antinociceptiva e anti-inflamatória. O ensaio de nocicepção induzido pela formalina revelou que o composto 7 apresentou atividade nas duas fases da dor, ressaltando a dor inflamatória, onde o derivado foi capaz de reduzir o tempo de lambida da pata em 62.3, 84.30 e 100% nas doses de 30, 100 e 300 mg/Kg, respectivamente. Acerca da atividade anti - inflamatória, foi realizado o edema de orelha induzido por óleo de cróton, onde nenhuma das doses testadas foi capaz de regredir significativamente o edema produzido. O edema de pata induzido pela carragenina mostrou ação do composto, onde o edema foi reduzido em 81.9 e 83.2% nos tempos 1 e 2 horas do experimento na dose de 300 mg/Kg. Isso sugere uma ação sobre os mediadores iniciais da inflamação. O ensaio de edema de pata induzido pelo composto 48/80 confirmou essa hipótese, no qual o composto 7, após 15 minutos do inóculo do agente flogístico, demonstrou redução significativa do edema apresentando valores de 56.53% na dose de 30 mg/Kg indicando uma ação do composto sobre a serotonina e a histamina. Os estudos iniciais, realizados acerca da investigação do potencial biológico das 2-tiofeno-tiossemicarbazonas, revelaram a importância dessa classe de compostos no câncer e na inflamação. No entanto, estudos minuciosos necessitam ser realizados a fim de contribuir na descoberta de novos fármacos.