Análise in silico de novos potenciais polimorfismos genéticos de risco em Transtornos do Humor em bancos de dados de Microarrays

Abstract

Os transtornos do humor compõem um grupo de doenças heterogêneas caracterizadas por alterações na esfera cognitiva das emoções, sentimentos e motivação. Dentre os transtornos do humor a Depressão Maior, a Distimia e o Transtorno Bipolar figuram como os mais prevalentes e estudados. Quanto à sua etiologia os transtornos do humor têm sido associados ao déficit de neurotransmissores como a norepinefrina, dopamina, serotonina, glutamato e ácido gama-aminobutírico (GABA). As variações genéticas podem contribuir para diferenciar atividades protéicas e níveis de expressão gênica em complexos traços genéticos, como transtornos mentais. Assim, os estudos sobre polimorfismos genéticos, nas doenças psiquiátricas são de grande importância para a compreensão dos mecanismos moleculares envolvidos e podem auxiliar no diagnóstico dos mesmos. O objetivo desse estudo é definir os principais polimorfismos envolvidos nos Transtornos do Humor, priorizando genes ligados aos sistemas GABAérgico e Glutamatérgico, através de técnicas de Bioinformática. Para obter os resultados optou-se por utilizar o software CLCbio Workbench Combined® versão 3.6.2., no qual estudos de microarrays de expressão foram usados como a única origem de genes candidatos, para revelar variações novas, a partir de seqüências públicas de Expressed site tags (ESTs). A primeira etapa foi a construção do banco de dados de ESTs e recuperação dos arquivos de RNAm respectivamente a partir do Golden path of University of California Santa Cruz (UCSC) e National Center for Biotechnology Information (NCBI). Na etapa seguinte foram realizados múltiplos alinhamentos e o algoritmo usado foi o Smith-Waterman. Como resultados um total de 10402 ESTs foram alinhados, mas apenas 142 sequências de ESTs foram selecionadas depois da aplicação de parâmetros apropriados de estringência utilizados para minimizar erros de alinhamentos. A anotação revelou várias classes de variações, a maioria delas sendo deleções (158), mas também foram observadas transversões (17), transições (1), inserções (4), mutações sinônimas (33), não sinônimas (202) e Variações nas regiões 5‟ e 3‟UTRs (55). Sabe-se que as deleções são freqüentemente associadas à principais síndromes genéticas com características dismórficas. Vários estudos associam os polimorfismos genéticos de suscetibilidade transtornos de humor, exigindo o uso de técnicas em larga escala para identificar e compreender os mecanismos moleculares envolvidos neste grupo de transtornos. Estes achados levantam a possibilidade de que deleções de até 7 pares de bases estejam ligadas à fisiopatologia dos TH em genes dos sistemas glutamatérgico e GABAégico de neurotransmissor