Susceptibilidade in vitro e in vivo de estágios evolutivos de Schistosoma mansoni frente a ß-lapachona

Abstract

Uma a cada trinta pessoas é portadora de esquistossomose ao redor do mundo. Atualmente, o praziquantel (PZQ) é o único medicamento recomendado para o tratamento e controle da esquistossomose. Embora seguro e eficaz, é preocupante disponibilizar apenas uma droga para o tratamento de uma doença que afeta milhões de pessoas. Além disso, o PZQ apresenta baixa atividade contra esquistossômulos, vermes jovens e vermes fêmeas adultas e diversos estudos alertam para uma possível seleção de cepas Schistosoma-resistentes e/ou tolerantes a esse fármaco. Isso nos encoraja a contribuir com novos estudos para preservar o PZQ. Inicialmente desenvolvida como droga anti-tumoral, ß-lapachona (ß-lap), orto-naftoquinona lipofílica de ocorrência natural, análogo semi-sintético do lapachol, tem recebido muita atenção da comunidade científica devido a sua ampla atividade biológica. As naftoquinonas, incluindo β-Lap, têm se mostrado ativas contra o S. mansoni bloqueando a penetração cercariana quando aplicados topicamente e também atuando como cercaricida; inibindo a glicólise aeróbica de vermes adultos; alterando a motilidade e superfície do tegumento dos vermes e atuando como moluscicida contra adulto e massas de ovos de Biomphalaria glabrata. O presente estudo fornece, pela primeira vez, conclusões sobre as propriedades esquistossomicida in vitro e in vivo de ß-lap. Nos ensaios in vitro a mortalidade, motilidade e alterações no tegumento observadas por microscopia eletrônica de varredura foram utilizadas como parâmetros esquistossomicida. Em modelo murino avaliamos os efeitos esquistossomicida da ß-lap sobre esquistossômulo de pele, esquistossômulo pulmonar, vermes jovens e vermes adultos. In vitro a morte do parasito foi precedida por progressivo dano na superfície da membrana, caracterizado por descamação do tegumento, redução dos espículos, formação de bolhas, ruptura e aparecimento de erosão na superfície tegumentar. Além disso, intenso edema generalizado, áreas de rachaduras com superfície rugosa, sulcos e aparente fibrose, também foram visualizadas na porção anterior do verme. O número de parasitos mortos foi concentração e tempo dependentes. ß-Lap reduziu significativamente (p < 0,001) a carga parasitária total em 29,78%, 37,2%, 24,2% e 40,22%, quando administrado in vivo durante as fases de esquistossômulo de pele, esquistossômulo pulmonar, vermes jovens e vermes adultos, respectivamente. Redução significativa também foi alcançada na carga de vermes fêmeas para os mesmos esquemas \terapêuticos. Em todos os grupos, houve redução significativa no número de ovos e granulomas no tecido hepático. A intervenção, realizada durante a fase de vermes adultos, reduz o tamanho dos granulomas hepático e percentual de ovos imaturos, além de aumentar a porcentagem de ovos maduros e mortos. O emprego de novas formulações contendo ß-lap abrem perspectivas de novos estudos que visem aumentar sua atividade e elucidar seu mecanismo de ação, além de utilizá-la como protótipo para a síntese de novos derivados naftoquinônicos com potencial esquistossomicida.